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作者：首都医科大学附属北京友谊医院心血管中心 李虹伟 赵树梅
硝酸酯是一种非内皮依赖性的血管扩张剂，进入血管平滑肌细胞后，通过释放一氧化氮（NO，外源性）刺激鸟苷酸环化酶，催化三磷酸鸟苷（GTP）转化为环磷酸鸟苷（cGMP），后者经过一系列效应降低平滑肌细胞内的Ca2+浓度，导致血管舒张（图1）。
图1 硝酸酯类的作用机制
硝酸酯类扩血管效应呈剂量依赖性，小剂量主要扩张静脉血管，减少回心血量、降低心脏前负荷；中大剂量扩张冠状动脉和阻力性小动脉，增加心肌血液灌注、降低心脏后负荷；最终产生的效应是降低心脏做功量和心肌耗氧量，增加心肌组织供氧，实现心肌耗氧和供氧的动态平衡。
目前临床上应用的硝酸酯主要有三类：硝酸甘油、硝酸异山梨酯、5-单硝酸异山梨酯（表1）。
硝酸甘油是三硝基化合物，口服生物利用度低；主要剂型有舌下含片、透皮贴剂、喷雾制剂和静脉注射剂；临床上用于心肌缺血急性发作期，终止缺血发作。
表1 药物分类及药代动力学特征
硝酸异山梨酯和5-单硝酸异山梨酯主要用于预防缺血发作。硝酸异山梨酯肝脏首过清除效应明显，经代谢生成2-单硝酸异山梨酯（无生物活性）和活性代谢产物5-单硝酸异山梨酯，依赖后者发挥作用；因此，硝酸异山梨酯生物利用度仅为20%~25%，且体内的半衰期仅30~60分钟；临床应用的途径主要有口服、舌下含服及静脉注射。5-单硝酸异山梨酯生物利用度为100%，且半衰期为4~5小时，因此口服间隔时间延长。
需要注意的是，5-单硝口服制剂无肝脏首过清除效应，起效快；而静脉制剂起效、达峰和达稳态时间明显延迟于同等剂量的口服制剂，且弹丸式静脉推注可造成血流动力学急剧变化，以及难以预计的后期药物蓄积效应；因此5-单硝酸异山梨酯静脉制剂缺乏应用的合理性，中国专家共识中建议摒弃。
《硝酸酯在心血管疾病中规范化应用的专家共识》指出，硝酸酯类药物主要用于冠心病、心力衰竭、高血压危象和围手术期高血压的治疗；其中口服制剂主要用于冠心病、心力衰竭的长期和稳定期的治疗。在冠心病治疗方面，硝酸酯类药物推荐用于以下几种情况：①急性冠状动脉综合征；②慢性稳定性心绞痛；③无症状性心肌缺血；④冠状动脉旁路移植术（CABG）和经皮冠状动脉介入治疗（PCI）术中应用。
应用硝酸酯常出现的不良反应包括：头痛、面部潮红、心率加快和低血压，这些反应与扩张血管效应相关。头痛的发生率约为20%~30%，与剂量有关；头痛患者可初始从小剂量起始服用，适应几天后逐渐调至目标剂量。
硝酸酯耐药问题值得关注。"耐药现象"是指连续使用硝酸酯后血流动力学和抗缺血效应的迅速减弱乃至消失的现象。硝酸酯"耐药现象"较为普遍，一般在连续用药1~3 天后即可出现；发生机制主要与神经内分泌异常激活，血管内过氧化物生成、生物活性/转化过程异常有关，如巯基耗竭导致硝酸酯在血管内生物转化异常。
"耐药现象"的发生常与硝酸酯给药方法不当相关，如连续24小时静脉滴注，不撤除透皮贴剂及密集口服药物等。
应对"耐药现象"的措施主要有：① 避免大剂量给药和无间歇使用，可以小剂量、间断使用静脉滴注硝酸甘油及硝酸异山梨酯，每天提供8~12小时的无药期，每天使用12小时硝酸甘油透皮贴剂后及时撤除；② 口服偏心给药，保证8~12 小时的无硝酸酯浓度期或低硝酸酯浓度期；③ 有些研究表明，硝酸酯类与β受体阻滞剂、他汀类药物、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素受体拮抗剂（ARB）及巯基供体类药物联合应用，可能有助于改善硝酸酯类药物的耐药问题。
来源：中国医学论坛报今日循环，转载需授权
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