随着“ I-SABR”概念（免疫治疗联合立体定向放疗）正式在《自然·临床肿瘤学综述》（Nat Rev Clin Oncol）上提出，多项临床研究开始着手进行，有些已经进入了“实战期”。2019年7月11日，《美国医学会杂志·肿瘤学》（JAMA Oncol）上刊登了PEMBRO-RT研究“SBRT序贯帕博利珠单抗对照单药帕博利珠单抗治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）”的研究结果。该研究是I-SABR应用中，首例在文献上正式发表的Ⅱ期随机研究，可谓I-SABR临床研究踏出的第一步。为便于读者更好理解本研究结果，本报特邀请美国MD安德森肿瘤中心的张玉蛟（Joe Y.Chang）教授针对该研究进行了独家专访，在此与大家共享。

研究简介

背景  

       许多接受免疫治疗的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者表现出原发性耐药。高剂量放疗可以导致肿瘤抗原释放增加，抗原呈递改善和T细胞浸润，进而增强检查点抑制的效果。

目的  

       评估在帕博利珠单抗治疗前，对单个肿瘤部位进行立体定向放疗（SABR）能否提高转移性NSCLC患者的肿瘤反应。

研究设计  

       该研究为多中心、随机、Ⅱ期研究，2015年7月1日至2018年3月31日期间，入组92例晚期NSCLC患者，无论程序性死亡因子受体-配体1（PD-L1）状态如何。分析意向治疗人群数据。

干预手段  

       单用帕博利珠单抗（每3周200 mg / kg）（对照组）或单个肿瘤部位放疗后（3次8 Gy）加用帕博利珠单抗（研究组），直至确诊放射学进展，或出现不可接受的毒性作用，或研究者决定，或患者撤回同意，或最多24个月。

主要终点和评价标准  

       12周时的客观缓解率（ORR）从对照组的20％提高到研究组的50％，P <0.10。

研究结果  

       在入选的92例患者中，76例被随机分配到对照组（n = 40）或研究组（n = 36）。其中，中位年龄为62岁（范围35-78岁），44例（58％）为男性。对照组12周的ORR为18％，研究组为36％（P = 0.07）。中位无进展生存（PFS）期为1.9个月（95％CI，1.7~6.9个月）对比6.6个月（95％CI，4.0~14.6个月）（风险比，0.71; 95％CI，0.42-1.18；P =0 .19） ，中位总生存（mOS）期为7.6个月（95％CI，6.0~13.9个月）对比15.9个月（95％CI，7.1个月~未达到）（风险比，0.66; P =0 .16 ）。亚组分析显示，PD-L1阴性患者接受放疗的获益最大。在研究组中没有观察到与治疗相关的毒性作用的增加。

研究结论  

       SABR序贯帕博利珠单抗方案耐受性良好。虽然观察到ORR加倍，但结果不符合研究预先指定的有意义临床益处的终点标准。阳性结果在很大程度上受PD-L1阴性亚组的影响，其显着改善了PFS期和OS率。结果表明，需要进行更大规模的研究来确定放疗是否可以激活冷反应NSCLC，使其转变为热反应肿瘤微环境。

名家点评

针对I-SABR研究阴性结果的冷静思考

       在谈到PEMBRO-RT研究的阴性结果时，张教授希望读者能够认真分析研究结果以及最后结论，不要单纯认为该研究是一个阴性结果。研究中所指的阴性结果，是指没有达到研究课题设计所希望达到的效果。该研究设计时，希望在3个月内，将肿瘤的ORR从单用免疫治疗的20%提高到50%，虽然研究结果未达到，但患者的mPFS期，从对照组单用免疫治疗的1.9个月提高到6.6个月，mOS期也从单纯免疫治疗的7.6个月提高到15.9个月。事实上，从数字上来说，无论是治疗的ORR，mPFS还是mOS都实现了翻倍，只是没有达到研究预期值，而SABR联合治疗的结果还是非常值得肯定的。

I-SABR治疗有望克服免疫治疗抵抗性

       研究中最大的亮点，即发现放疗与免疫治疗联合后，PD-1表达阴性的患者生存期有统计学显著提高。

       众所周知，免疫治疗（尤其是以PD-1和PD-L1介导的免疫治疗）在晚期肺癌当中的应用是里程碑式的，能够为20%左右的患者带来良好反应，其中，16%的患者更是可以达到5年生存，因此，免疫治疗可以看作是对肿瘤患者的赏赐。然而，我们面临的挑战是，虽然免疫治疗带来了20%的反应率以及16%的五年生存率，但仍有80%的患者没有反应，针对这些患者应该怎么办呢？

       近几年来，临床前期数据提示，免疫治疗与放疗联合能够产生协同效应，即放疗有可能帮助患者克服免疫治疗的耐受性。临床前期研究也进一步显示，当实验白鼠接受的放射剂量是杀伤性剂量时，即单次剂量在8Gy以上，8~15Gy之间，与免疫治疗的联合作用最为明显。随后，也有研究探讨了实际操作过程中，放疗的剂量以及照射靶点数目等实施细节上的问题。因此，在2016年，“I+SABR”这个概念被正式提出，认为把高剂量的放射线打到肿瘤当中，可以诱发免疫反应去抑制、杀灭和治愈肿瘤。本研究中单从数字来看，晚期NCSLC对肿瘤治疗的ORR，在所有患者中从单纯免疫治疗的16%提高到了36%；在亚组分析中，I-SABR 在PD-L1表达阴性的患者中提高生存期。因此，免疫治疗和放疗的结合有可能将冷反应细胞转变成热反应细胞，进而克服免疫治疗的抵抗性。这对将来的临床研究甚至临床实践非常具有指导意义。然而，该研究从设计上，还存在需要改良的方面。

PEMBRO-RT研究设计中的不足

       其一  在研究设计时，必须平衡研究需求与现实环境，进而确定患者数量。本研究设想把免疫治疗联合放疗的有效率从20%提高到50%，目标过大。我们考虑该研究之所以采用如此一个“超大胆设想”，估计是因为研究患者数量不足，指定有效率增加30%的设想，可以在统计学上减少研究所需的患者数量。而假如设想免疫治疗联合放疗能够提高5%的生存率，可能需要上千个患者才能实现统计学差异，所需患者数量明显增加。采用“超大胆设计”，使研究省略了所需患者数量，然而目标设计过于大胆，最后结果尽管实现了翻倍（从18%到36%），但是并未达到50%的终极目标。加上三个月的观察期有可能太短，I-SABR 的效应通常要在1年以后才能更加眀显。所以，不能简单说这是一个失败的研究，只能说设计存在不足，但对于临床效果来说还是有效的。总而言之，在临床研究设计当中，一定要平衡现实患者数量、经费和研究结果，不能过于乐观，这是在研究设计中需要把握的一个重要课题。

       其二  研究在设计时，对免疫治疗和SABR联合治疗的毒性过于担心。该研究在放疗和免疫治疗之间间隔了一个星期，有可能延缓或者减少了放疗的免疫刺激作用；其次，SABR的应用剂量非常低，8 Gy进行3次，DNA损伤修复（DDR）的生物有效剂量只有43Gy，而放射外科杀伤肿瘤要求的生物有效剂量在100Gy以上，所以研究采用的放射剂量不足我们所希望达到剂量的50%。事实上，根据临床研究报道结果，毒性反应大多情况下并非主要问题。

       其三  最后一个缺点，也许是最重要的一点，研究中应用的是单个靶点照射的方法。

       因此，研究从设计上、放疗与免疫治疗的顺序上、放疗的剂量上，以及照射靶点单一等，都存在进一步提高潜力。在将来的设计中，我们可能需要增加患者数量，考虑不同的放疗与免疫治疗顺序以及更高的放疗剂量，已进一步改善研究结果。

多点SABR的重要意义

       2019年2月，张玉蛟教授课题组在自然杂志分刊——Nat Rev Clin Oncol上第2次发表文章“Time to abandon single-site irradiation for inducing abscopal effects.”进一步对I-SABR进行优化。为了最有效地提高SABR的效应，我们应改变单个靶点照射的策略，进行多个靶点的照射，进一步优化放疗与免疫治疗的协同作用。

       多点SABR理论主要依据以下机制：

       ①肿瘤细胞存在异质性，不同部位的肿瘤由于基因突变并不一致，因此抵抗性是不同的，多照射几个部位能够产生更广谱的免疫抗癌作用；

       ②肿瘤的微循环可能会阻断免疫杀伤细胞进入到肿瘤体内，多个部位照射可改变肿瘤的微循环，打开通道，让免疫细胞能够进入肿瘤的实质；

       ③通过放疗把大肿块消除掉，能够起到斩首作用，减轻免疫细胞负担，更有助于消灭那些小病灶，尤其是肉眼看不见的循环肿瘤细胞，为免疫治疗起到如虎添翼的作用。

       因此，我们在该篇论文中反复强调，应该抛弃“声东击西，诱导远隔效应”，建议针对多个靶点放疗，最好对所有的靶点都辅以照射。在此，我们提倡从肺癌寡转移病灶等开始研究，并逐步向前推进，相信在不久的将来，我们会给大家一个更加满意的回答。

       总体来说，免疫治疗和放疗联合治疗是一个非常有前景的研究方向。JAMA Oncol这篇文章中显示，所有患者ORR都实现了翻倍，反应率没有从20%达到预期的50%，应考虑研究设计本身存在一定的误差。我们相信，随着SABR进一步的优化，包括对治疗的剂量、顺序、瘤种以及多个靶点照射的推广，I-SABR一定会提供更加有效或更加具有希望的方法，成为临床上克服免疫治疗抵抗性的有效方法。

编辑 | 郝冉（中国医学论坛报）