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施毅教授:
首先要知道,替加环素主要用于治疗耐药菌感染,对于敏感的细菌,可以选择的药物非常多,没有必要选择替加环素治疗。
对于耐药菌,虽然替加环素能覆盖耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA),但我们有专门针对MRSA的药物,没必要使用超广谱的药物来治疗一个窄谱的细菌。替加环素目前主要用于没有太多药物可用的严重耐药的革兰阴性菌感染。
替加环素是四环素类药物,它在组织中的浓度非常高,但血药浓度并不高,并不适用于耐药菌血流感染。此外,替加环素在肺泡上皮衬液中的浓度也并不是非常高。因此我们可以看到,替加环素获批的适应证是社区获得性肺炎(CAP,通常为敏感菌感染),而非医院获得性肺炎(HAP,通常为耐药菌感染)。美国的早期研究显示,对于呼吸机相关性肺炎(VAP)和HAP,如果是耐药菌,应用替加环素治疗的效果并不好,因为按照说明书使用,替加环素的剂量太低了。
后来有研究显示,替加环素在体外与其他药物,例如多黏菌素或碳青霉烯类药物联合应用时,可以发生协同作用;也可以通过增加替加环素剂量,达到治疗所需的PK/PD。紧接着,临床实践也发现,运用联合治疗或者替加环素加大剂量,可以改善原本不好的疗效。
因此提出:对于腹腔感染、皮肤软组织感染,替加环素的局部浓度非常高,可以按照说明书推荐的剂量使用;而对于肺部感染,尤其是耐药菌,其最低抑菌浓度(MIC)往往非常高,说明书的推荐剂量是肯定不够的,需要增加剂量!一般建议首剂量200mg,维持剂量100mg。国际上还有推荐,对于碳青霉烯类药物耐药的革兰阴性菌,替加环素维持剂量甚至达100~150mg,q12h。
对此,国家医保政策也相应进行了调整,对于严重耐药的革兰阴性菌感染,没有其他药物可用时,替加环素可以超说明书使用,也就是说用较大剂量也是可以报销的。
然而随着临床使用的增多,耐药菌的MIC也在继续增高。此外还要特别关注的是,剂量增加,不良反应也可能增加,大剂量替加环素可能增加肝功损害。
一旦出现肝功损害,就必须考虑减量。但是减少剂量,意味着达不到治疗剂量,无法有效治疗感染问题。而且我们也不确定,减小剂量是否就能够减轻肝功损害。这样既治不好感染,患者的肝功还是一样会受到损害。
所以,如果患者存在肝功能不全的问题,建议更换药物(例如多黏菌素,其不良反应主要是肾毒性的问题,而几乎没有肝毒性),而不是减少替加环素的剂量。
指导专家:南京大学医学院附属金陵医院呼吸与危重症医学科 施毅
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