EGFR-TKI是晚期EGFR突变 NSCLC 一线标准治疗方案。然而，几乎所有患者都会对 EGFR-TKI 产生耐药性，最终导致疾病进展。因此寻求进一步的治疗策略具有重要意义。免疫检查点抑制剂（PD-1/PD-L1）在EGFR野生型NSCLC中显示良好的抗肿瘤作用，然而在EGFR 突变的患者中，普遍表现出较差的治疗效果。但某些研究表明，其中一小部分患者确实对 ICIs 有反应。

近期《Frontiers in immunology》（IF：8.79）发表文章，目的在于分析总结可能从 ICI 中获益的 EGFR 突变患者的特征。

该研究汇总分析了OAK 研究、Hastings及MSKCC共229例EGFR突变且接受免疫治疗（PD-1/PD-L1）患者，最终纳入分析114例EGFR突变且伴有PD-L1表达的患者。常见 EGFR 突变包括 21外显子L858R突变和外显子19缺失 (19Del)突变。罕见 EGFR 突变包括外显子20插入(20ins)突变 和G719X突变。将同时携带常见突变和罕见或其他 EGFR 突变的患者归类为常见 EGFR 突变。

114例患者中，吸烟者为56例 (49.1%)，免疫治疗前既往接受治疗患者109例 (95.6%)，初治患者仅5例 (4.4%)。57例 (50.0%) 患者 PD-L1表达阳性 (≥1%)，其中14例（12.3%）患者 PD-L1≥50%)。

在纳入的114例患者中，70例 (61.4%) 为EGFR常见突变；22例 (19.3%) 为罕见突变，其中包括13例 (11.4%)20外显子插入突变和9例(7.9%)G719X突变，14例 (12.3%) 为其他意义不明的突变。此外，35例 (30.7%) 患者为 T90M阳性。

通过计算携带常见、罕见或其他 EGFR 突变的 NSCLC 患者的PFS、OS和ORR，评估免疫治疗疗效与 EGFR 突变类型之间的相关性。结果显示：常见EGFR 突变患者的mPFS 显著短于罕见或其他 EGFR 突变患者，分别为1.82个月对2.50个月对3.26个月，（P=0.037）。

但是，三个亚组的mOS 无显著差异。

此外，常见 EGFR 突变患者的ORR有低于罕见或其他 EGFR 突变患者的趋势，但无统计学差异 (10.94% 对25.00%对37.50%，P=0.067)。

EGFR 21外显子的L858R突变和19外显子的缺失突变（19Del）在PFS、OS和 ORR 无显著的统计学学差异。

文章同时分析了免疫治疗疗效和T790M状态之间的相关性。结果显示， T790M 阴性患者的ORR 显著高于T790M阳性患者，两者分别为：21.86%对3.03%，（P=0.017），但两者在PFS 和 OS 均无显著差异。

PD-L1表达与免疫治疗疗效密切相关，是最广泛使用的生物标志物，尤其是对于EGFR 野生型的晚期 NSCLC 患者。因此，本文中也评价了在 EGFR 突变患者中PD-L1表达与免疫治疗疗效之间的关系。

纳入的患者根据PD-L1表达分为阴性（＜1%）、中等表达 (1%~49%) 和高表达 (≥50%)，其在性别、年龄和吸烟史无差异，这些患者亚组的 EGFR 状态和 T790M 状态也相似（P值均＞0,05）。

在EGFR 突变的总人群中，PD-L1＜1%患者和PD-L1≥1%患者组之间的mPFS（2.10个月对1.90个月，P=0.785）无明显差异（图A）；PD-L1＜1%患者的mOS较PD-L1≥1%患者延长，分别为15.61个月对 7.40个月(P=0,138)，但无统计学差异（图B）；两组患者的客观有效率（ORR）分别为12.00%对 18.00%，（P=0.577）无统计学差异（图C）。

在常见的EGFR 突变患者中也观察到相同趋势，PD-L1＜1%患者的mOS优于PD-L1≥1%的患者，两者分别为18.70 个月对7.10个月（P=0.082）；mPFS分别为2.1个月对1.60个月(P=0.471);ORR分别为11.76% 对10.00%，（P=1.000）；以上也均无统计学差异（见下图）。

此外，PD-L1也不能预测免疫治疗在携带罕见或其他 EGFR 突变患者中的疗效。

对于EGFR-TKI获得性耐药的最常见机制是EGFR T790M突变。对于T790M突变患者，PD-L1＜1%患者的mPFS 长于PD-L1≥1%的患者，分别为：2.10个月 对1.61个月（P=0.089）；两组患者的mOS观察到同样的趋势，分别为15.61个月对10.70个月，（P=0,118）；ORR分别为4.76%对0.00%，P=1.000，以上均无统计学差异（见下图）。

然而，PD-L1＜ 50% 和PD-L1≥50%患者之间的PFS、OS和 ORR 无差异，导致这一发现的原因可能是由于 PD-L1 高表达患者数量有限。

评估临床特征，包括性别、年龄、吸烟史和治疗方案（单药治疗或联合治疗）对免疫疗效的影响。通过单因素和多因素分析显示，上述变量均不是PFS 的风险因素（P值均＞0.05）。

114例患者中仅5例 (4.4%) 为初治患者。由于EGFR-TKI 是大多数 EGFR 突变患者的首选药物，因此，文中重点关注既往接受过治疗的患者。

对于所有患者而言，既往接受＜3线治疗患者的mPFS明显优于接受≥3线治疗的患者，两组分别为 2.5个月对1.80个月（P=0.003）。

两组患者的mOS分别为14.00个月对6.70个月（P=0.031）；ORR方面分别为21.67%对0.00%，(P= 0.002)。（见下图）

在携带EGFR常见突变的患者中，既往接受＜3线和接受≥3线治疗两组患者mPFS（2.05个月对1.60个月（P=0.059）和OS 18.79个月对6.70个月（P=0.006）；在客观有效率（ORR）方面两组患者分别为18.92%对0.00%，P=0.035)。在罕见突变和 T790M 突变患者中观察到相似的趋势，但这些差异无统计学显著性。

在纳入的114例患者中，18例 (15.8%)患者 在EGFR-TKI 前接受免疫治疗，包括5例 (4.4%) 初治患者，这意味着他们接受 ICI 作为一线治疗。5例初治患者中仅2例获得PR，且均为罕见突变（1例为20外显子插入突变，另1例为G719X突变）。其他13例非初治患者中，3例达到PR，分别携带20外显子插入突变、G719X突变或 L858R 突变。

结果：与罕见（20ins或G719X）和其他 EGFR突变患者相比，常见 EGFR 突变（L858R或19Del）患者，接受免疫治疗的PFS)更短， ORR)更低。但无显著的统计学差异。PD-L1表达阴性 (<＜1%) 患者的mOS往往长于 PD-L1 表达阳性 (≥1%) 患者，分别为：15.61个月对7.40个月，P=0.138）。接受多线治疗患者的mPFS 和 OS 显著缩短（既往治疗线数≥3线对＜3线：mPFS，1.80个月对2.50个月，P=0.003；mOS 6.70个月对14.00个月，P=0.031）。既往接受过≥3线治疗的患者的 ORR 也低于既往接受过 ＜3线治疗的患者（0.00%对21.67%,P=0.002）。

结论：对于携带 EGFR 常见突变患者对 ICI 的反应比EGFR罕见突变患者差。PD-L1表达较低的 EGFR 突变患者在接受免疫治疗后表现出 OS 延长的趋势。对于既往接受过治疗的 EGFR-突变的 NSCLC 患者，免疫联合治疗可能是未来治疗这些患者亚型的一个方向。