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1. 二甲双胍的代谢和排出途径？
答：二甲双胍也要通过肝脏、肾脏代谢和排出，尤其是肾脏。
2. 二甲双胍是如何在降糖的同时又改善MAFLD的？
答：(1) 增加机体对胰岛素敏感性，促进外周组织摄取与利用葡萄糖，减少肝糖产生，抑制肝糖原异生；(2) 能抑制炎性因子的释放与表达，避免肝细胞发生炎症反应；(3)降低机体血清瘦素水平，避免肝脏纤维化；(4) 能促进脂质代谢，避免脂肪组织脂解成游离脂肪酸，进而防止肝细胞摄取游离脂肪酸等。由此，二甲双胍可通过多种机制改善糖尿病患者的脂肪肝，缓解肝脏炎症反应，延缓患者肝脏纤维化发展。
慢性肝病合并糖尿病
可以使用胰岛素促泌剂吗？
作者：张伟伟
2型糖尿病(DM)和慢性肝病是目前两种常见的慢性疾病。2型糖尿病是各种病因的慢性肝病患者发生肝硬化的危险因素，而肝硬化对糖代谢的影响也会促进糖尿病的发生，两者互为因果，相互作用，对患者健康造成极大的影响。随着两种疾病发病率的不断攀升，慢性肝病合并糖尿病人群面临的临床诊疗问题越来越突出。
胰岛素促泌剂是目前糖尿病治疗领域应用最为广泛的口服降糖药物之一，包括磺脲类和格列奈类药物。长期的临床应用和大量的循证医学证据表明，胰岛素促泌剂不仅降糖疗效强，还可以减少和延缓2型糖尿病慢性并发症特别是微血管并发症的发生发展。
慢性肝病的患者是否可以使用该类药物？正在使用胰岛素促泌剂的慢性肝病患者什么情况下需要调整治疗方案？这些临床问题亟待解决。
胰岛素促泌剂的作用机制
胰岛素促泌剂通过与胰岛β细胞膜ATP依赖钾(KATP)通道的磺脲类受体结合，促使KATP通道关闭，从而刺激内源性胰岛素分泌。促胰岛素分泌的差异取决于不同药物的药代动力学特性、与磺脲类受体结合的亲和力以及解离速度。
磺脲类促泌剂可使人体外周葡萄糖利用增加10%~52% (平均 29%)，此作用可能主要是继发于葡萄糖毒性作用的改善。
磺脲类促泌剂还可以通过抑制基础肝糖的生成降低空腹血糖。
胰岛素促泌剂的分类和临床疗效
胰岛素促泌剂主要包括磺脲类药物和格列奈类药物。磺脲类药物通过非葡萄糖依赖的方式刺激胰岛素分泌而降低血糖，可使HbA1c降低 1.0%~1.5% (去除安慰剂效应后) ，目前我国上市的磺脲类药物主要为格列本脲、格列美脲、格列齐特、格列吡嗪和格列喹酮（表1）。
表1 常用胰岛素促泌剂药理学特点
其不良反应主要是低血糖、增加体重和胃肠道反应，部分患者会发生胆囊炎和肝损伤。有肾功能轻度不全的患者如使用磺脲类药物宜选择格列喹酮。
格列奈类药物为非磺脲类胰岛素促泌剂，我国上市的有瑞格列奈、那格列奈和米格列奈（表1）。此类药物主要通过刺激胰岛素的早时相分泌而降低餐后血糖，也有一定的降低空腹血糖作用，可使 HbA1c 降低 0.5%~1.5% 。此类药物需在餐前即刻服用。
常见的不良反应是低血糖和体重增加，但低血糖的风险和程度均较磺脲类药物轻。格列奈类药物可以在肾功能不全的患者中使用。
胰岛素促泌剂在慢性肝病患者中的临床应用
糖尿病可促进慢性肝病患者发生肝硬化，肝功能异常。肝硬化合并糖尿病患者的临床特征与普通T2DM有所不同。肝脏在机体葡萄糖稳态中起着关键作用，其在进食状态下储存糖原，而在禁食状态下则通过糖原分解和糖异生合成葡萄糖。
肝硬化时肝脏糖原储备减少，因此合并糖尿病时空腹血糖 (FPG) 升高并不明显 ，而糖耐量减低和餐后高血糖明显。由于肝硬化时糖异生活跃、并存的骨骼肌衰减综合征(肌少症)、应用某些促进糖异生的降糖药物和进食减少等因素，导致每天的血糖波动范围增大，容易发生低血糖，特别是夜间低血糖。
一项采用连续血糖监测（CGM）技术的研究发现，HbA1c≥7.0%的非贫血肝硬化患者夜间低血糖发生率为20%，而HbA1c<7.0% 的患者夜间低血糖发生率高达34%。对于合并糖尿病的肝硬化患者，特别是在应用胰岛素、磺脲类药物或格列奈类药物治疗时，短期或长期应用CGM有助于监测患者的血糖控制情况和发现夜间低血糖。
磺脲类药物最主要的副作用是低血糖，特别是在老年和肝、肾功能不全的患者。其主要通过肾脏排泄，在血液中与白蛋白广泛结合。在低白蛋白血症时血浆中未结合型药物浓度增加，导致低血糖风险升高。这种风险在酒精性肝硬化患者中更加显著，因为酒精可抑制肝糖异生。
ADA和欧洲糖尿病协会(EASD)的立场声明均建议严重肝病患者避免使用磺脲类药物，因为有较高的低血糖风险。当前，磺脲类药物主要用于肝功能良好的肝硬化合并糖尿病的二线治疗。在轻度肝功能损伤时需要谨慎使用并减少剂量，并避免用于有低血糖倾向的患者。
目前所有磺脲类药物说明书均将重度肝功能不全列为禁忌证。丙氨酸氨基转移酶(ALT) >3倍参考值上限可作为肝损害的敏感而特异的指标，若ALT>8~10倍参考值上限或者ALT>3倍参考值上限且血清总胆红素(TBIL)>2倍参考值上限则是预测重度肝损害的特异指标，表明肝脏实质细胞受到损害，此时应禁用磺脲类药物。
磺脲类药物作为二线降糖药物可以用于Child‐Pugh评分肝功能良好和轻度损伤的肝硬化患者，而肝功能中重度损伤的患者禁用磺脲类药物。
肝功能损伤患者对瑞格列奈的清除率显著降低。那格列奈在轻度和中度肝功能损伤的肝硬化患者暴露量 AUC 增加 30%，最大血浆浓度增加37%。鉴于磺脲类和格列奈类药物对T2DM患者都没有心血管获益且有发生低血糖的风险，ADA 和EASD指南不推荐这些药物作为T2DM的一线治疗。
有研究报道，瑞格列奈可诱发急性肝损伤或胆汁淤积性肝炎，因此禁用于肝功能不全的肝硬化患者。那格列奈可在减少剂量的前提下谨慎用于轻度和中度肝功能损伤的肝硬化患者，但应警惕低血糖事件。
小结
糖尿病和慢性肝病是临床常见的慢性疾病，关于慢性肝病合并糖尿病人群如何正确使用胰岛素促泌剂，2022年中国《肝硬化合并糖尿病患者血糖管理专家共识》推荐磺脲类药物作为二线降糖药物可以用于肝功能良好的肝硬化患者，但需警惕低血糖事件，而肝功能中重度损伤的患者禁用磺脲类药物。肝功能损伤的肝硬化患者禁用瑞格列奈，肝功能重度损伤的肝硬化患者禁用那格列奈，肝功能轻度和中度损伤的肝硬化患者需要减少那格列奈的剂量并警惕低血糖事件。
张伟伟
上海交通大学医学院附属新华医院内分泌科
副主任医师
2010年复旦大学医学院附属华山医院博士毕业，任上海市医学会内分泌专科分会青年委员，上海市中西医结合学会糖尿病专业委员会青年委员。
主要研究方向为糖尿病及其并发症发病机制，主持国家自然科学基金1项，参与多项省、部、国家级课题研究，参与多项药物临床实验研究，以第一作者发表SCI论著十余篇。
1. 磺脲类药物的主要副作用有哪些？
2. 慢性肝病的糖尿病患者是否可以选择使用胰岛素促泌剂？
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