西安交通大学第二附属医院

由于GPP的罕见性和高度异质性，其临床诊疗和管理存在着许多未尽需求，缺乏一致的治疗指南和治疗监测的策略。耿松梅教授表示，从全球范围来看，有关脓疱型银屑病的指南出台较少，且内容更新缓慢。尽管今年年初，我国颁布了首部脓疱型银屑病专家共识——《脓疱型银屑病诊疗中国专家共识（2022版）》^[1]，为临床中GPP的规范化诊疗提供了重要指导，但同时，我们也应看到，目前对于GPP治疗目标的定义和划分、以及实现方法，仍然没有明确的界定。

结合GPP病情进展的特征以及目前临床治疗管理的水平，耿松梅教授认为，其治疗目标可按照不同维度来进行初步划分。例如，从病情进展的维度来看，症状的快速控制应是治疗的首要目标，如快速控制脓疱和预防新发疹、止痒消肿、退热、止痛等。此外，相关并发症的预防，如防止心血管并发症、急性呼吸窘迫综合征、胆管炎、肾衰竭以及银屑病关节炎的发生，也是GPP临床治疗中的重要目标。而从时间维度来看，GPP治疗目标可分解为短期目标及长期目标——短期目标主要为皮肤及全身症状负担的减轻和改善，而长期治疗应减少或防止疾病复发或病情恶化，治疗并发症，并改善患者的整体生活质量^[2]。

“GPP的治疗并不是件容易的事情。”耿松梅教授感叹道，“尤其在国内，临床实践中缺乏标准化的治疗路径和治疗方案，治疗手段比较有限。我们所使用的大多数疗法主要借鉴的还是斑块状银屑病的治疗经验和证据。”但GPP不同于寻常的斑块状银屑病，无法依葫芦画瓢，不能完全沿用其治疗手段。而其他一些GPP疗法则以病例报道或中小规模的非对照单臂试验作为依据，循证医学的证据等级和质量不高，理论支撑的力度不足。 

耿松梅教授介绍，目前GPP的治疗方案主要分为局部疗法和系统疗法^[2]。虽然这一分类类似于斑块状银屑病的治疗方法，但与斑块状银屑病中创新药物（尤其是生物制剂）的涌现大不一样，GPP的疾病机制研究相对滞后，其创新药的研发仍存在着各种各样的困难和挑战。

“生物制剂的临床应用为我们提供了非常有效的治疗方法，但其研发主要基于我们对疾病机制的深入了解，尤其是免疫活化过程中关键免疫细胞以及细胞因子的明确，使得其靶向治疗能够有的放矢，发挥良好疗效。”耿松梅教授以斑块状银屑病为例，讲述了其免疫学机制的研究进展对创新药物研发的帮助。“而GPP的发病机制却还存在着很多空白之处，突破点难寻。许多可用于斑块状银屑病治疗的生物制剂在GPP领域中仍为超适应症使用，且鲜少有证据支持这些药物在GPP中的应用^[2]。”

因此，对于GPP的临床治疗现状，耿松梅教授认为尚处于“少药”、“缺药”的现实困境中，在较为有限的治疗方案下，GPP复发的治疗以及患者的长期管理一直以来是临床中尚未得到满足的医疗需求。

尽管GPP创新药的研发困难重重，但人们对GPP研究的热情和信心并未因此而受阻。针对GPP发生和发展中关键的致病因素和免疫信号通路，研究工作者不断地进行深入探究，试图对此予以抑制，以平衡异常的炎症反应。

道虽阻长，行则将至。耿晓梅教授欣慰地表示，目前相关研究已取得了令人鼓舞的结果，有望为GPP多维治疗目标的实现创造良好的条件和坚实的基础。“今年9月初，IL-36受体抑制剂作为GPP特异性疗法，已获FDA批准用于治疗成人GPP发作。”这是首个获FDA批准的GPP特异性疗法，该疗法此前已通过包括FDA在内的多个国际权威机构对突破性疗法和孤儿药的认定，足以见其重要性和开创性。2022年10月，欧洲药品管理局（EMA）人用医药产品委员会也发表积极的审查意见，建议有条件批准IL-36受体抑制剂用于治疗成人GPP发作。

为何IL-36受体抑制剂被看好？耿松梅教授介绍，研究发现，不少GPP患者携带IL-36RN基因突变，该突变将减少或完全消除皮肤中IL-36受体拮抗剂（IL-36Ra）的表达，增强下游促炎细胞因子的信号转导。由此过度表达的IL-36进而诱导角质形成细胞产生趋化因子，募集中性粒细胞在皮肤中浸润，可导致GPP特征性表现如无菌性脓疱、红斑和鳞屑的出现。因此，IL-36信号通路是GPP发病机制的核心^[3]，靶向抑制IL-36受体，或可阻断相关信号通路的激活，阻止GPP疾病进展。

基于以上理论依据，IL-36受体抑制剂被寄予厚望，研究者们迅速将其投入临床试验，以期进一步验证其疗效。“从目前已披露的临床研究数据来看，IL-36受体抑制剂不负众望，在国际多中心Ⅰ期和包括中国患者在内的Ⅱ期临床研究中都显示出对急性期GPP较好的疗效及安全性。”耿松梅教授告诉我们，本次IL-36受体抑制剂在FDA获批主要基于关键的Ⅱ期Effisayil-1临床研究结果^[4]。这项为期12周的多中心、双盲、随机、安慰剂对照的临床试验表明，与安慰剂相比，使用IL-36受体抑制剂治疗1周，大多数GPP患者可实现皮肤无可见脓疱（6% vs 54%，P < 0.001），并且在长达12周内维持治疗效果。另外，在最近的各大国际学术会议上，亦有多项与之相关的研究数据陆续公布，更进一步地证明了其快速清除脓疱的显著疗效以及在不同临床特征人群中疗效的一致性和持续性^[5-6]（表1）。

表1:IL-36受体抑制剂的关键性研究结果

“IL-36受体抑制剂的获批上市，于GPP的临床治疗而言，是一次重大的转折点，也是一次里程碑式的进展。而于GPP患者而言，或将是他们改变人生的机遇。”耿松梅教授感慨道。

创新药只有最终让患者用上、满足患者需求才能实现其真正价值。尽管IL-36受体抑制剂目前还未在国内获批，但耿松梅教授对此表示有信心，其国际多中心研究中所纳入的患者人群不仅有欧美人群，也包括了亚洲和中国患者。在不同的患者人群中，IL-36受体抑制剂的有效性和安全性均显示出一致性和持续性，有力地证明了其对于中国GPP患者的治疗潜力。

IL-36受体抑制剂在全球同步研发、同步注册，先后获得国家药品监督管理局药品审评中心突破性治疗药物认定和优先审评审批资格。“我们非常期待这一创新疗法能够早日获批，进入国内临床治疗当中，惠及广大的中国GPP患者。”耿松梅教授与此同时指出，对于其在中国人群中的适用性，已有不少研究者针对于此计划展开更大规模的研究探索，为我国GPP患者的诊疗提供更多有价值的临床参考信息，为创新疗法在我国临床中的本土化打下基础。

让我们期待更多研究结果的发布，为更多GPP患者争取有尊严的生活、赢取更美好的未来！