密码过期或已经不安全，请修改密码
修改密码
壹生身份认证协议书
同意
拒绝
同意
拒绝
同意
不同意并跳过
成果名称：基于CRISPR的非病毒转染PD1定点整合抗CD19 CAR-T细胞治疗复发或难治性非霍奇金淋巴瘤患者的安全性和有效性：一项首次人体Ⅰ期研究
发表期刊：《柳叶刀》子刊：eClinicalMedicine，IF（2022）：15.1
通讯作者：黄河
第一作者：胡永仙
主要作者单位：浙江大学医学院附属第一医院骨髓移植中心
研究利用基因定点插入整合技术，研发国际首个非病毒转染、PD1定点整合CAR-T细胞，在淋巴瘤患者中完全缓解率达85%，无重度细胞因子释放综合征发生，证明了非病毒定点整合T细胞治疗在临床应用的可行性。
难治复发B细胞非霍奇淋巴瘤（B-NHL）预后差，生存期短。嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法在难治复发淋巴瘤中取得突破性疗效，目前已有4款CAR-T产品在美国食品药品监督管理局（FDA）获批用于B-NHL的临床治疗，中国有2款产品获批上市。
目前CAR-T细胞治疗还存在着一些亟待突破的问题：用病毒转染方法制备CAR-T细胞存在着靶点随机插入导致CAR-T细胞质量良莠不齐；随机插入基因片段有导致肿瘤基因改变的风险；目前的CAR-T细胞产品对难治复发淋巴瘤的完全缓解率约为50%，疗效还有待提高；淋巴瘤治疗中由于肿瘤细胞的快速杀灭和细胞因子释放而导致全身的严重反应。
为此，团队建立了非病毒定点整合CAR-T细胞的制备技术，该技术可以在不使用病毒载体的情况下，利用CRISPR/Cas9基因编辑技术将CAR序列定点插入到T细胞基因组的特定位点，一步实现CAR稳定整合和内源基因调控，有效解决了目前CAR-T技术存在的使用病毒和随机插入这两大问题，该新型CAR-T细胞在8例难治复发B-NHL患者的Ⅰ期临床研究中期数据分析表明客观缓解率达100%，完全缓解率达87.5%，相关研究成果于2022年8月31日在线发表于Nature。
继Nature发表之后，该团队继续入组患者，近日已完成该项目总共21例患者的I期临床研究，相关研究成果于2023年5月18日在《柳叶刀》子刊eClinicalMedicine在线发表。
该研究共入组21例患者，19例（90%）为中等或更高风险分层，且4例患者治疗前的淋巴瘤组织中PD-L1表达率大于50%。
即使患者总体预后较差，但该CAR-T细胞仍然在所有患者中取得了满意的疗效，总体反应率（ORR）达100%，最佳完全缓解率达85.7%（18例）。
在取得显著疗效的同时，该CAR-T细胞未在任何患者中引起2级以上的细胞因子释放综合征或神经毒性，1-2级的细胞因子释放综合征或神经毒性的发生率分别为66.7%（14例）及19.0%（4例）。至研究截止时间，中位随访时间为19.2个月，9名患者仍处于缓解状态。中位无进展生存时间达到19.5个月，中位总生存时间尚未达到。
该项研究成果再次验证了全新CAR-T细胞技术平台的建立，证明了非病毒定点整合T细胞治疗在临床应用的可行性。这一技术创新为未来更多基因靶向修饰CAR-T疗法的发展奠定了坚实的基础，对领域发展具有重要的推动作用。目前该项目正在开展全国多中心IND临床研究。
黄河教授：
此研究利用基因定点插入整合技术，实现CRISPR/Cas9基因编辑技术在PD1位点实现定点整合CAR-T细胞产品，避免随机插入导致的致瘤风险，最大程度保证了CAR-T产品的安全性和有效性，显著减少CAR-T细胞耗竭，治疗难治复发性淋巴瘤完全缓解率达85%，优于已批准上市CAR-T细胞产品Axicabtagene Ciloleucel（CR率54%）和Tisagenlecleucel（CR率40%），是目前全球CAR-T细胞治疗难治复发淋巴瘤中高缓解率和低毒副反应的最好临床结果。
教授，主任医师，博士生导师，973首席科学家
浙江省特级专家，浙江大学求是特聘教授，浙江大学医学院附属第一医院血液骨髓移植中心主任，浙江大学血液学研究所所长。主要研究方向为干细胞基础研究与造血干细胞移植临床应用；细胞免疫治疗前沿技术与转化研究。
中华造血干细胞捐献者资料库专家委员会副主任委员
中华医学会血液学分会常务委员
亚洲细胞治疗组织学术委员会副主席
欧洲血液与骨髓移植学会国际学术委员会委员
亚太血液与骨髓移植学会执行委员会委员
杂志编委：Immunomedicine（副主编）、Bone Marrow Transplantation、Journal of Hematology and Oncology
共获省部级以上奖项15项，其中以第一获奖人获国家科学技术进步奖二等奖2项，教育部高等学校科学研究优秀成果奖一等奖1项，浙江省科学技术进步奖一等奖4项；作为负责人承担973，863，国家自然科学基金重点项目，国家自然科学基金国际合作与交流项目等27项；以通讯作者在Nature, Cell research, Lancet Haematology, Blood等杂志发表SCI论文246篇；授权发明专利21项；主编人民卫生出版社出版的国内首部CAR-T细胞治疗学专著《CAR-T细胞免疫治疗学》，共同主编人民卫生出版社全国研究生教材《血液内科学》，参编著作及教材11部。
浙江大学医学院附属第一医院骨髓移植中心主任医师，博士生导师，浙江省551工程创新人才,浙江大学临床青年拔尖人才，中华医学会血液学分会青委委员，中华医学会血液学分会淋巴细胞疾病专业学组委员，中国抗癌协会血液肿瘤专委会委员。从事CAR-T治疗恶性血液病临床转化，所建立的关键技术及其临床应用方案已在全国15家大型医院应用推广，惠及2000余例患者，为难治复发恶性血液病提供全新治疗策略。近5年主持国家自然科学基金面上项目3项，浙江省重点研发计划1项，浙江省尖兵领雁研发攻关计划1项；以第一或通讯作者（含共同）在《Nature》《Lancet Hematology》《Cell Research》《Blood》《Nature Communications》等期刊发表论文49篇，受邀在国际大型会议上做特邀报告、口头报告11次。作为专家组成员编写细胞免疫治疗中国专家共识6项，国际专家共识2项，作为编委兼学术秘书出版细胞免疫治疗专著《CAR-T细胞免疫治疗学》（人民卫生出版社），作为第二获奖人获浙江省科学技术进步奖一等奖1项。研究成果入选2022年中国十大血液学进展。
团队聚焦于CAR-T细胞治疗恶性血液病的临转化研究，研究成果发表于Nature、Lancet Haematology等SCI论文100余篇，国内外会议发言五十余次，影响国内外指南/共识十余项，申请国家发明专利19项。
查看更多
中国医学论坛报
壹生
今日肿瘤
今日循环
今日糖尿病
今日口腔
全科周刊
脱贫地区农副产品网络销售平台
京公网安备 11010202008182号
| 互联网新闻信息服务许可证编号：10120190017
