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中国医学论坛报携手安徽医科大学第一附属医院胡乃中教授、徐桂芳教授团队，重磅推出【领航计划・多学科合力——16天系统提升IBD诊疗全程管理能力】专项学习活动，覆盖消化、影像、病理、营养、药学等多学科，体系完整、要点扎实，助力基层与青年医生快速提升实战能力。
作者：安徽医科大学第一附属医院消化内科 徐桂芳 王守宇
炎症性肠病（Inflammatory Bowel Disease，IBD）是一类以肠道慢性、复发性炎症为病理特征的疾病，主要包括克罗恩病（Crohn’s disease，CD）和溃疡性结肠（Ulcerative colitis，UC）。CD可累及消化道的任何部位，以透壁性炎症、裂隙状溃疡和非干酪样肉芽肿为特征；UC则局限于结肠黏膜层，表现为连续性浅表炎症。近年来，IBD在全球范围内的发病率持续上升，已成为危害人民健康的重要公共卫生问题。
IBD的发病机制涉及遗传易感性、环境因素、肠道微生态紊乱及宿主免疫应答失衡之间的复杂交互作用。其中，免疫系统对肠道共生菌群的异常应答是驱动炎症的核心环节。遗传学研究发现超过200个IBD易感基因，其中大部分与免疫识别、自噬及上皮屏障功能相关。环境因素（如饮食、抗生素使用）可通过改变菌群组成触发免疫紊乱。因此，深入解析IBD的免疫病理机制，对于开发精准治疗新策略具有关键意义。
本章旨在系统阐述炎症性肠病免疫调控研究的最新进展，从先天免疫、适应性免疫、肠道菌群互作及免疫调控新靶点四个维度，阐述IBD免疫失衡的系统研究，并探讨基础研究向临床转化的前景。
肠道黏膜免疫系统由肠上皮屏障、固有层免疫细胞及肠相关淋巴组织（gut-associated lymphoid tissue，GALT）共同构成。上皮细胞、潘氏细胞和杯状细胞分泌抗菌肽和黏液，形成第一道防线。固有层内分布着巨噬细胞、树突状细胞、固有淋巴细胞（Innate Lymphoid Cells，ILCs）等固有免疫细胞及T细胞、B细胞等适应性免疫细胞，在抵御病原体与维持对共生菌耐受之间保持动态平衡。
生理条件下，肠道免疫系统通过多种机制维持对抗原的耐受：调节性T细胞（Treg）抑制效应T细胞应答；ILC3通过MHCII限制共生菌特异性CD4⁺T细胞活化；肠道菌群代谢产物（如短链脂肪酸）通过表观遗传修饰促进Treg分化。这三者相互依存，任何环节的失调均可能导致炎症[1]。
IBD的免疫失衡可概括为“多因素触发→屏障破坏→菌群易位→固有免疫过度激活→适应性免疫异常→慢性炎症”的级联过程。遗传易感基因（如NOD2、IL23R、PTPN2）与环境因素（饮食、感染、抗生素）共同作用于肠上皮屏障和免疫细胞，导致菌群失调和免疫应答异常，最终形成级联放大、自我持续的慢性炎症环路[2]。
肠上皮屏障由黏液层、上皮细胞层（含紧密连接）及黏膜免疫层组成。IBD患者中，产黏液降解酶细菌（如Ruminococcus gnavus）增多导致黏液层变薄，紧密连接蛋白occludin和claudin-1表达异常，潘氏细胞分泌防御素功能受损，屏障通透性增加。
NOD2是首个发现的CD易感基因，其功能缺失突变导致对胞壁酰二肽的识别障碍，削弱抗菌应答。Toll样受体（TLR2、TLR4、TLR5）在肠上皮和免疫细胞表面识别菌群成分，过度激活可触发炎症级联。
IBD患者肠黏膜巨噬细胞呈现持续激活的M1型促炎表型。最新的研究揭示，染色体21q22非编码区的风险变异通过远程调控转录因子ETS2，重构巨噬细胞表型，使其进入高度极化的促炎状态。ETS2过表达可诱导TNF和IL-23等多个药物靶点上调，而MEK抑制剂可减轻ETS2驱动的炎症[3]。
ILCs是调控肠道免疫稳态与炎症转归的核心固有免疫细胞。生理状态下，ILC3（以表达转录因子RORγt为特征）是肠道最丰富的ILC亚群，通过分泌IL-22增强上皮屏障与抗菌防御，并借助表面MHCII分子限制共生菌特异性CD4⁺ T细胞的致病性应答，从而维持免疫耐受。然而在IBD炎症微环境中，IL-23驱动ILC3向致炎性“ex-ILC3”转化，失去RORγt并上调T-bet，大量分泌IFNγ和TNF，加剧黏膜损伤，这是IBD慢性炎症迁延不愈的核心机制之一[1-4]。
自噬相关基因（ATG16L1、IRGM）变异导致细胞清除病原体和受损细胞器的能力下降，促进AIEC等致病菌在巨噬细胞内持久存活。同时，内质网应激未折叠蛋白反应（UPR）失调可诱导上皮细胞凋亡，参与IBD发病。
图1. 先天免疫与上皮屏障的免疫调控
CD主要表现为Th1/Th17极化，UC则以Th2/Th17混合型为特征。致病性Th17细胞通过IL-17、IL-22等因子募集中性粒细胞，破坏上皮屏障。同时，Treg数量或功能不足导致免疫耐受崩溃。
IL23R是IBD最显著的易感基因之一。IL-23不仅稳定Th17表型，还可直接作用于ILC3和巨噬细胞，促进IBD的进展。抗IL-23单抗（如risankizumab、guselkumab）已在临床试验中显示出良好疗效。
UC患者基底浆细胞增多是早期组织学标志。B细胞可分泌抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）和抗杯状细胞抗体，并通过抗原提呈和调节性B细胞（Breg）功能障碍导致黏膜免疫紊乱，参与IBD发病。
PD-1/PD-L1通路在IBD中下调，导致T细胞过度活化。CTLA-4基因变异与IBD相关，靶向共抑制分子的治疗策略尚处于探索阶段。
TNF-α是IBD炎症瀑布的核心因子，抗TNF单抗是IBD治疗的里程碑。IL-6通过激活STAT3促进Th17分化，JAK抑制剂（如托法替尼）可阻断多种相关细胞因子介导的信号通路[2]。
图2. 适应性免疫关键通路与细胞亚群
【安医心法】IBD免疫调控的研究进展（下） | IBD诊疗能力系统提升1
安徽医科大学第一附属医院消化科主任
主任医师，教授，博士生导师
安徽省医师协会消化内镜学分会主任委员
中华医学会消化内镜学分会ESD协作组副组长
中华医学会消化内镜学分会显微内镜协作组委员
中华医学会消化病学分会激素与黏膜学组委员
安徽省消化内镜微创诊疗专科联盟理事长
安徽省合肥市蜀山区妇联副主席
《中华消化内镜杂志》通讯编委
《中华消化杂志》青年编委
安徽省江淮英才项目创新领军人才
安徽医科大学第一附属医院教育部肿瘤免疫医药基础研究创新中心，教授、博士生导师
安徽省领军人才特聘教授
安徽省抗癌协会整合肿瘤研究专委会 副主任委员
安徽省抗癌协会免疫与基因诊断专委会 副秘书长
江苏省杰出青年基金获得者
美国 M.D. Anderson 癌症中心访问学者
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