张 炯 朱丽娜

关键词 靶向治疗  B淋巴细胞  自身抗体  狼疮性肾炎  膜性肾病

以肾脏疾病领域的免疫学、分子细胞生物学和临床治疗学研究进展为基础,结合新型生物制剂研发的迅猛发展,肾脏疾病的治疗进入了生物制剂时代。这类药物在系统性红斑狼疮(SLE)、膜性肾病(MN)、系统性小血管炎和类风湿性疾病等的治疗中得以尝试应用,并取得了良好的效果。根据其治疗靶点分类,这些生物制剂主要包括靶向B细胞的药物、靶向细胞因子的药物、靶向共刺激分子的药物及靶向补体的药物等。本文就B细胞靶向耗竭疗法的提出及临床应用前景问题作简要阐述。

B细胞是参与适应性免疫应答中的重要细胞之一,主要介导特异性体液免疫。对于免疫介导的肾脏损害,自身反应性B细胞不断产生自身抗体,与循环中的自身抗原形成免疫复合物,补体与自身抗原复合物结合并沉积在组织中,从而触发炎症反应,引起器官损伤。成熟B细胞表面的多种膜分子在B细胞识别抗原,B细胞活化、增殖,以及抗体产生等过程中发挥作用,主要包括(1)B细胞抗原受体复合物(BCR);(2)B细胞共受体,即B细胞表面的CD19与CD21及CD81非共价相联;(3)协同刺激分子;(4)其他表面分子,包括B细胞特异性标志CD20,成为治疗性单抗识别的靶分子,以及CD22特异性表达于B细胞,是B细胞的抑制性受体,能负向调节CD19、CD21、CD81共受体。

在肾脏疾病领域,比如MN和狼疮性肾炎(LN),随着B细胞的致病作用研究的深入,为此类疾病采用B细胞靶向治疗奠定了基础。从Heymann肾病模型的建立,到位于人足细胞表面的中性肽链内切酶(NEP)被发现,尤其是过去十余年来,一系列与MN发病相关的组织靶抗原和循环抗体被发现和验证,包括磷脂酶A2受体(PLA2R)等一系列靶抗原的相继发现,产生自身抗体的B细胞在MN致病地位逐渐被明确。在LN复杂的发病机制中,最终追溯根源也是B细胞异常。自身抗体生成和免疫复合物沉积是发病的核心机制;其次,B细胞可作为抗原提呈细胞,激活自身反应性T细胞;同时,受多种细胞因子调节促进B细胞产生抗体增多。由此可见,降低B细胞绝对数目,减少B细胞刺激,抑制B细胞功能成为此类肾脏疾病靶向生物治疗的一个重要发展和研究方向,该类疗法也被称为靶向B细胞耗竭疗法。

根据B细胞成熟、分化及相关调控因子特点,靶向B细胞相关位点不同,可以分为针对B细胞表面分子的药物和针对B细胞生长或存活因子的药物。直接针对B细胞表面分子的药物包括利妥昔单抗(RTX,针对CD20的嵌合型抗体)、奥瑞珠单抗(针对CD20的人源性抗体)、奥妥珠单抗(人源化Ⅱ型抗CD20抗体)、依帕珠单抗(针对CD22的人源性抗体)。2021年,我国国家药品监督管理局正式批准奥妥珠单抗(OBZ),系首个经糖基化工程结构改造的人源化Ⅱ型抗CD20单抗。另一大类,间接针对B细胞生长或存活因子的药物,主要包括:贝利尤单抗(靶向B细胞激活因子)、阿塞西普(TACI-Fc融合蛋白,靶向B细胞激活因子和增值诱导配体),以及泰它西普(靶向细胞激活因子和增殖诱导配体)。

LN  《2019年中国LN诊断和治疗指南》推荐,对顽固性LN或反复复发LN,可联合RTX。2019年《欧洲抗风湿病联盟/欧洲肾病协会(EULAR/ERA)-欧洲透析和移植协会(EDTA) LN指南》对活动性无应答/难治性的患者, 可以考虑使用RTX。2021年《改善全球肾脏病预后组织(KDIGO)指南》推荐RTX可用于一线治疗方案反应较差的难治性LN患者。此外,NOBILITY研究(NCT02550652)是一项评估OBZ治疗活动性LN疗效和安全性Ⅱ期临床研究,结果显示OBZ的联合显著增加总体肾脏缓解率。贝利尤单抗被美国食品药品监督管理局(FDA)及国家食品药品监督管理总局(CFDA)批准用于5岁及以上的SLE患者及活动性LN成人患者。2019年《EULAR/ERA-EDTA LN指南》推荐贝利尤单抗作为联合治疗的药物,可考虑用于激素助减,控制肾外狼疮活动以及减少复发。在2024年最新《KDIGO-LN指南》推荐,贝利尤单抗可于诱导期添加到活动性LN的常规治疗中。阿塞西普和泰它西普临床数据比较少,已有的临床试验显示阿塞西普对轻/中度肾脏疾病患者的肾功能有一定改善作用;泰它西普Ⅱb期临床研究(C005SLECLLI)结果显示,可缓解蛋白尿,改善肾脏受累情况。

MN  近年来,RTX已广泛用于MN的治疗,其治疗机制包括两个方面。一方面,通过降低B细胞水平,减少循环抗体的产生,进而阻止肾小球上皮下免疫沉积物的形成,减轻肾小球滤过屏障的损伤,缓解蛋白尿。另一方面,RTX通过清除B细胞,抑制B细胞或T细胞的相互作用或消耗CD20弱表达的T细胞,直接或间接调节T细胞亚群,减少CD4+T细胞,抑制辅助性T细胞17(Th17)反应并恢复调节性T细胞的功能,达到治疗MN的目的。基于MENTOR研究为代表的各项RTX治疗MN的临床研究及2021年《KDIGO肾小球疾病临床实践指南》推荐,相较于传统方案,RTX治疗MN无论疗效和安全性,均获得临床应用的充分肯定。2022年,我国也出台了《利妥昔单抗在MN中应用的专家共识》,为临床医生提供了实践指导。

抗中性粒细胞胞质抗体(ANCA)相关小血管炎(AAV)  AAV常累及肾脏,预后较差。ANCA是疾病发生发展的重要环节,因此,针对B细胞的生物治疗具有理论依据。来源于欧洲血管炎研究组RITUXIVAS研究和RAVE研究的循证医学证据认为,糖皮质激素联合RTX可以用于非重症或应用环磷酰胺有禁忌的AAV患者。在2021年,《美国风湿病学会/血管炎基金会发布的AAV管理指南》中指出,重症患者的诱导治疗推荐RTX优于环磷酰胺。2024年《KDIGO指南》指出,对于诱导缓解治疗效果不好或难治的AAV,推荐环磷酰胺联合RTX治疗。维持治疗期,首先推荐RTX,其次才是甲氨蝶呤或硫唑嘌呤等药物。

RTX治疗后虽然B细胞水平下降,但B细胞激活因子水平升高,同时也伴随着抗双链DNA的升高和疾病复发。近年来,有研究者提出,在RTX治疗后加用B细胞激活因子抑制剂。贝利尤单抗可将组织中的记忆B细胞动员至外周细胞中,成为CD20单抗的作用靶点。因此,在RTX之前使用贝利尤单抗可提高RTX的疗效,更有效地消耗外周B细胞。SYNBIoSe研究即观察贝利尤单抗联合RTX序贯治疗难治性SLE的Ⅱ期研究,结果提示,序贯治疗方案减少了难治性SLE患者B细胞激活因子水平和循环B细胞。CALIBRATE研究观察RTX联合环磷酰胺序贯贝利尤单抗在难治性LN中的疗效。这两项研究均提示,该靶向B细胞的序贯治疗方案为严重难治性的SLE患者提供了新的治疗思路。此外,有个案报道采用RTX联合贝利尤单抗,序贯抗CD19嵌合抗原受体-T细胞疗法治疗难治性SLE获得缓解的经验。考虑到浆细胞在自身抗体产生中的作用,有个案报道采用RTX联合硼替佐米治疗基础上,序贯靶向CD38的达雷木单抗,有效缓解难治性SLE。

来源：肾脏病与透析肾移植杂志订阅号