最近一篇关于肿瘤微卫星不稳定性（ MSI ）与 PD-L1 状态对胃癌影响的研究发表在 Annals of Surgery  上，为 II/III 期胃癌的治疗提供了更好的指导及临床意义。

MSI 状态和 PD-L1 表达的临床结果因肿瘤类型而异。MSI-H 型胃癌，一种独特的分子胃癌亚型，已被报道具有与结肠癌相似的临床结果：MSI-H 可以作为预后良好的标志物，预测化疗没有益处甚至是负面影响。 

关于 PD-L1，其在黑色素瘤，肾细胞癌，而非小细胞肺癌等肿瘤细胞中的表达预后不良相关，可能是因为 PD-L1 的表达被认为与宿主免疫反应衰竭有关。

相反，对结肠癌和胃癌的回顾性研究发现了相互矛盾的结果，不同的研究表明 PD-L1 的表达与预后相关，但是说法并不一致。

本研究为 CLASSIC 试验 (NCT00411229) 的事后分析，包括在 2006 年 6 月 13 日至 2009 年 6 月 2 日期间对 II/III 期胃癌进行 D2 胃切除术或 D2 胃切除术后辅助化疗的参与者。

参与 CLASSIC 试验的每个机构都被要求提供福尔马林固定、石蜡包埋 (FFPE) 匹配的肿瘤和相邻的非肿瘤性黏膜样本块的样本，以及先前参加试验的患者的临床信息。

MSI 状态确定

从每个样本中提取 DNA，通过聚合酶链反应进行扩增。因为匹配的正常对照组织在某些情况下不可用，所以使用五个准单态单核苷酸标记来鉴定 MSI 状态，例如：5 个标志物中在 2 个或更多处不稳定的病例被分类为 MSI-H，而在 1 个标志物上具有不稳定性的样本和那些没有不稳定性的样本分别被分类为 MSI-Low 和微卫星稳定。

因为 MSI-Low 和 MSS 肿瘤表现出相似的临床特征，这些表型在我们的分析中组合为 MSS。

结    果

MSI-H 和 PD-L1 表达的患病率及相关临床特征。

在参加 CLASSIC 试验的总共 1035 名患者中，来自 7 个参与机构 637 名患者的 FFPE 样本和临床信息集中在延世大学医学院处理。

其中，可获得 MSI 和 PD-L1 状态分别为 592 和 582 例。比较 CLASSIC 试验的整个队列和本研究的队列在临床特征或估计的 5 年 DFS 方面没有差异。

MSI-H 肿瘤 40 例 (6.8%)，其中肿瘤细胞表达 PD-L1 阳性 16 例 (2.7%)，基质免疫细胞表达 PD-L1 阳性 165 例 (28.4%)。

比较 MSI-H 和 MSS 肿瘤患者的临床特征，发现 MSI-H 与年龄较大 (平均年龄 61.7vs55.7 岁；P = 0.002)、胃窦部位多 (77.5%vs56.0% P = 0.008) 和组织分型肠型 (60.0%vs35.1%；P = 0.002) 有关。

根据 TPD-L1 状态分组，两组在临床特征上没有观察到明显的差异 。

MSI、TPD-L1 和 SPD-L1 状态之间的关联

在 543 例 MSS 患者中 13 例 (2.4%) 和 39 例 MSI-H 患者中 3 例 (7.7%)TPD-L1 阳性。然而，频率的差异在统计学上没有显著意义 (P = 0.085；表 2)。MSI-H 肿瘤 Spd-L1 阳性率明显高于 MSS 肿瘤 (56.4% vs 26.3%；P = 0.001)。

几乎所有 TPD-L1 阳性患者都有 Spd-L1 阳性：16 例 TPD-L1 阳性患者中只有 1 例 Spd-L1 阴性 (P<0.001)。

根据 MSI、tPD-L1 和 sPD-L1 状态进行预后

总体而言，MSI-H 肿瘤比 MSS 肿瘤与更好的预后相关 (估计 5 年 DFS：84.8% vs 60.7%；P = 0.003)。

TPD-L1 阳性和 TPD-L1 阴性肿瘤患者的估计 5 年 DFS 率分别为 81.3% 和 62.5%，差异无统计学意义 (P = 0.144；efig.1B)。

sPD-L1 阳性的患者预后明显好于 Spd-L1 阴性的患者，且差异有统计学意义 (估计的 5 年 DFS 分别为 71.0% 和 59.9%；P = 0.011，Efig.1C)。

在多变量分析中，不仅 MSI-H[HR 0.301(0.123-0.736)，P = 0.009]，而且 sPD-L1 阳性状态 [HR 0.714(0.514-0.991)，P = 0.044] 也是独立的预后因素，如接受化疗，年龄，肿瘤分级，和 TNM 阶段 (表 3)。

由于 MSI-H 和 sPD-L1 阳性均与良好的预后相关，因此根据相关 MSI 和 sPD-L1 表达状态来评估生存期。

无论 sPD-L1 表达状态如何，MSI-H 与预后良好有关 (估计 5 年 DFS：Spd-L1 阴性组和 sPD-L1 阳性组分别为 87.8% 和 86.4%；P = 0.855)。然而，在 MSS 胃癌中，sPD-L1 阳性比 sPD-L1 阴性与更好的预后相关 (估计 5 年 DFS：68.6%vs58.7%；P = 0.036)。

根据 MSI 和 sPD-L1 状态对辅助化疗的反应

在 MSI-H 胃癌中，辅助化疗的益处并不明确 (估计 5 年 DFS：手术加化疗组和单纯手术组分别为 83.9% 和 85.7%；P = 0.931)。

与之形成鲜明对比的是，在 MSS 胃癌组中，接受化疗的患者的预后明显好于仅接受手术治疗的患者 (估计 5 年 DFS：66.8%vs54.1%；P = 0.002)。

由于 MSS 胃癌的预后因 sPD-L1 表达状态不同而不同，因此我们评估对辅助化疗的反应是否也根据 MSS 胃癌中 SPD-L1 表达状态不同而不同。

与 MSS 胃癌组 Spd-L1 阴性仅行手术治疗相比，辅助化疗有显著的生存益处 (估计 5 年 DFS：66.1%vs50.7% 的单纯手术组和手术加化疗组；P = 0.001)。

然而，在接受化疗的 Spd-L1 阳性组中，没有观察到明显的差异 (估计 5 年 DFS：72.4% 与 64.7% 分别在单纯手术组和手术加化疗组；P = 0.399)。

讨   论

目前对 CLASSIC 试验的事后分析表明，无论 PD-L1 表达如何，MSI-H 胃癌都与良好的预后相关。

此外，研究者的分析表明，MSI-H 胃癌患者接受辅助化疗的益处不明确；估计无论是否接受辅助化疗，5 年 DFS 都超过 80%。因此，MSI-H 胃癌患者需要避免不必要的化疗、与治疗相关的毒性和相关费用。常规化疗应集中于 MSS 胃癌患者。

本研究的结果显示，基质免疫细胞中 PD-L1 的表达是良好生存的独立预后因素；然而，辅助化疗的益处未被证实。因此，PD-L1 的表达与患者更好的生存有关，但其潜在的益处可能被化疗的免疫抑制效应所减弱。

基于目前的结果，我们建议使用 MSI 状态和 PD-L1 表达进行风险分层，并决定 II/III 期胃癌患者的辅助化疗 (图 4)。无论 PD-L1 表达如何，对于 MSI-H 胃癌患者，D2 胃切除术后辅助化疗可能不是最佳策略，因为其预后良好，且辅助化疗的效益尚不清楚。

结   论

无论 PD-L1 表达如何，MSI-H 肿瘤患者均可避免辅助化疗，而 PD-L1 阴性 MSS 肿瘤患者应使用辅助化疗，而 PD-L1 阳性 MSS 肿瘤患者则不应使用辅助化疗。