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作者 烟台毓璜顶医院 朱晨 上海交通大学医学院附属瑞金医院 周剑平
尼古丁是烟草依赖的主要驱动因素[1]，主要在肝脏中通过细胞色素P450 2A6（CYP2A6）代谢为可替宁（约占70%-80%）[2]，其给药途径的多样性导致作用效果差异显著。传统吸烟通过肺部快速吸收尼古丁，引发强烈成瘾性，伴随焦油、一氧化碳等有害物质的危害。近年来，电子烟、尼古丁透皮贴剂、咀嚼胶等新型给药途径的兴起，为戒烟治疗提供了更多选择。
传统卷烟通过燃烧烟草释放尼古丁，经肺部迅速吸收进入血液循环，数秒内即可抵达大脑[2]。Rostami等人的研究表明，吸入的尼古丁约20%沉积于口腔，25%沉积于上呼吸道，50%沉积于下呼吸道，5%则随呼气排出[3]。传统吸烟在6分钟内达到尼古丁血药浓度峰值，峰值浓度可达15-20ng/mL[4]。燃烧过程产生的焦油、多环芳烃等致癌物与心血管疾病、肺癌等密切相关[5,6]。《中国吸烟危害健康报告2020》[7]指出，吸烟可以导致COPD、呼吸系统感染、肺结核、多种间质性肺疾病，且吸烟量越大，吸烟年限越长，疾病的发生风险越高。传统吸烟的尼古丁递送效率高，其健康危害已成为公共卫生挑战。
电子烟是一种通过电池供电加热含有尼古丁、丙二醇（Propylene Glycol，PG）或甘油（VG）及调味剂的液体装置，电子烟通过加热烟液产生气溶胶，气溶胶含甲醛、乙醛等致癌物。电子烟尼古丁吸收速度仅次于传统卷烟，血浆浓度峰值（Cmax）可达10-15ng/mL，其吸收效率受设备功率、烟液成分（如尼古丁盐、PG/VG比例）及用户行为影响。开放罐式电子烟因可调节功率，甚至可能递送超过传统香烟的尼古丁剂量。在中国，成人电子烟使用率呈上升趋势，从2015年的1.3%增长至2019年的1.6%[8]；电子烟在美国也日益普及，尤其在年轻人中更为突出，2021年美国成人电子烟使用率达4.5%，其中18-24岁人群的使用率高达11.0%[9,10]。曾使用过电子烟的青少年和年轻成人，后续吸卷烟的概率是从未使用电子烟者的3.50倍，吸电子烟的人似乎比不吸电子烟的人更可能继续吸烟[11,12]，其调味剂和包装对未成年人具有强吸引力。尽管部分研究认为电子烟心血管风险低于传统卷烟[13]，但电子烟会对电生理产生不良影响，增加严重甚至致命心律失常的风险[14]，有病例报道指出健康年轻人吸电子烟后新发心房颤动[15]，其长期安全性仍需更多数据支持。世界卫生组织（WHO）2024年戒烟指南未就电子烟戒断提供明确建议，仅推荐尼古丁替代疗法、安非他酮、伐尼克兰、金雀花碱及联合用药五种戒烟药物方案[16]。
是一种通过非烟草途径提供尼古丁、以缓解戒断症状并提高戒烟成功率的药物干预手段。其机制在于通过外源性尼古丁替代烟草来源的尼古丁，从而降低吸烟冲动，帮助依赖者逐步戒断[17-18]。该疗法包含多种剂型，其药代动力学特征差异显著，主要体现在吸收速率与血药浓度峰值方面。透皮贴剂经皮肤缓慢释放尼古丁，达峰时间（Tmax）3-12 h，Cmax 11–23 ng/mL。鼻喷雾剂Tmax 11–18 min，Cmax 5–8 ng/mL，但局部刺激较明显。口服含片Tmax约60 min，Cmax 4.4–10.8 ng/mL，口服胶囊Tmax 90 min，Cmax 6–8 ng/mL，咀嚼胶Tmax约30 min，Cmax 6-17 ng/mL[19]；口服尼古丁袋Tmax约60 min，Cmax达11.9-18.4 ng/mL[20]。国内《尼古丁替代疗法临床应用指南》推荐联合使用长效与短效NRT，以覆盖不同场景需求[21]。例如，透皮贴剂可维持基础血药浓度，而咀嚼胶等速释剂型可用于应对突发烟瘾。对于尼古丁依赖程度较高的患者，联合速效与长效剂型或选择足量方案对提升戒烟成功率尤为重要[18]。值得注意的是，尽管尼古丁替代疗法总体安全性良好，但近年来有罕见病例报告提示，无烟草尼古丁袋可能导致高泌乳素血症的发生，临床应用中需予以关注[22]。
（1）尼古丁疫苗
尼古丁疫苗诱导机体自身产生抗尼古丁抗体，抗体在血液中结合尼古丁，形成大分子复合物，从而阻断其通过血脑屏障进入大脑，在不影响中枢神经系统的情况下降低其强化奖赏效应与成瘾性[23]。动物研究证实，免疫接种能有效降低尼古丁进入脑组织的水平，并抑制尼古丁诱导的行为反应，包括运动效应[24,25]。一种新型混合纳米颗粒疫苗在小鼠模型中诱导的抗体滴度达到传统疫苗的5.7倍，并能有效阻断尼古丁入脑[26]。Barbosa Méndez等人研究发现NIC6-TT疫苗诱导的免疫应答可显著降低尼古丁的行为强化效应与精神运动效应，阻断尼古丁的中枢作用从而降低成瘾性[27]。传统尼古丁疫苗因免疫持久性不足，需多次加强免疫。而纳米疫苗技术实现“一针长效”，为克服长期戒烟中的复吸挑战提供了新思路，但目前多处于临床试验阶段。
（2）基因递送系统
通过基因治疗手段，使机体表达抗尼古丁抗体。利用病毒载体将编码抗尼古丁抗体的基因导入宿主细胞，使其持续分泌抗体进入血液循环。Hicks MJ等人研究证实，基因治疗手段能使小鼠脑内尼古丁浓度降低达85%[28]。与需要反复接种的疫苗相比，基因递送系统理论上可实现长期生效，有望成为一种戒烟辅助手段。然而，其面临着病毒载体的安全性及伦理的挑战。
在成瘾性方面，尼古丁递送速度是关键决定因素。快速吸收途径（如吸烟、电子烟）能迅速激活大脑奖赏通路，因而成瘾性潜力最高；而缓释剂型（如透皮贴剂）通过维持稳定的血药浓度来缓解戒断症状，其成瘾风险低，更适合戒烟治疗[29]。在健康风险方面，不同途径差异显著。传统吸烟因燃烧产生的多种有毒物质，危害最严重。电子烟的长期健康影响尚存争议，但现有证据表明，对成年吸烟者而言，其短期风险可能低于继续吸烟。尼古丁替代疗法安全性最高，但应避免与吸烟并用，否则可能增加心血管负担。
临床应用的精准化是提升戒烟成功率的关键。基于尼古丁代谢率（NMR）等生物标志物的个体化策略已显示出优势。对于尼古丁快代谢型吸烟者使用伐尼克兰与NRT戒烟时，使用伐尼克兰的戒烟成功率更高；对于慢代谢型吸烟者，使用NRT戒烟的效果更好。基于NMR的个体化策略不仅提升戒烟成功率，也提高了治疗的耐受性与用药依从性[30]。此外，对于青少年、孕妇等特殊人群的管理应首选行为干预与非药物疗法[31,32]；若确需使用NRT，则必须在医生严密评估和指导下进行。
尼古丁不同给药途径的作用效果差异显著，快速吸收途径成瘾性高且健康危害大，而NRT和新型技术为科学戒烟提供了重要路径。未来需加强电子烟长期监测，推动NRT规范使用，加速纳米疫苗等新型疗法的临床转化研究。以尼古丁代谢率为导向的个体化给药策略与精准递送技术的发展，将成为领域研究的关键。未来通过多学科交叉融合，有望实现从“控烟”到“精准戒烟”的模式转变。
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本文由中国医学论坛报呼吸与危重症编委会编委、上海交通大学医学院附属瑞金医院时国朝教授组稿
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