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临床对于初始不可切除的局晚期食管癌患者，一直在探索更优化的综合治疗策略。本期我们分享一例初始不可切除局晚期食管中上段鳞癌（cT4aNxM0 ⅣA期）病例。患者接受新辅助化疗2个周期，治疗效果欠佳；接受根治性放化疗，疗效评价为部分缓解（PR），2个月后出现疾病进展。随后，患者接受卡瑞利珠单抗联合化疗方案治疗4个周期，疗效评价为部分缓解（PR）。患者继续接受卡瑞利珠单抗联合抗血管生成药物维持治疗，共计47个周期，治疗期间疗效评价为疾病稳定（SD）。截至末次复查时，患者无进展生存期（PFS）已超过44个月，纵览其治疗过程，以卡瑞利珠单抗为基础的联合方案在延长患者生存期方面发挥了重要作用。
病例分享医生：
厦门大学附属中山医院
郭瑞祥 医师
病例点评专家：
厦门大学附属中山医院
徐 辉 教授
基本情况
病例资料
基本信息：男性，52岁。
主诉：进行性吞咽困难2月余。
现病史：患者于2019年5月因“进行性吞咽困难2月余”就诊外院，电子胃镜：中上段距门齿21~30cm见环周菜花样新生物。胃镜病理：（食管中上段）中分化鳞状细胞癌。转诊我院，肺部增强CT提示食管上段占位，考虑食管癌；双肺门及纵隔多发淋巴结，部分钙化。颈部淋巴结彩超提示颈部Ⅳ区偏右侧多发异常小淋巴结；左侧颈部Ⅳ区稍大淋巴结。初步诊断为食管中上段癌。但因食管肿瘤大，局部晚期，并双肺门、纵隔多发淋巴结肿大，无法直接进行手术。后续治疗详情见下方。
既往史：高血压病史5年余。
个人史及家族史：吸烟40年，平均60支/日，未戒烟。饮酒40余年，平均3两白酒/日，未戒酒。否认家族性肿瘤病史。
辅助检查
胃镜（2019-05-07）：中上段距门齿21~30cm见环周菜花样新生物。胃镜病理：（食管中上段）中分化鳞状细胞癌。
胸部增强CT（2019-05-08）：食管上段占位，考虑食管癌；双肺门及纵隔多发淋巴结，部分钙化。
上消化道造影（2019-05-08）：食道上段可见一长约9cm的不规则狭窄段，可见充盈缺损，局部食道黏膜中断、破坏，钡剂通过受阻，其上段食管扩张。
颈部淋巴结（肿块）彩超（2019-05-08）：颈部Ⅳ区偏右侧多发异常小淋巴结；左侧颈部Ⅳ区稍大淋巴结。
诊 断
食管中上段鳞癌（cT4aNxM0 ⅣA期）
诊疗经过1
新辅助治疗：系统性化疗
治疗方案：
1.患者2019年5月14日接受第1周期新辅助化疗，具体方案为：紫杉醇245mg（135mg/m2）ivgtt d1+奈达铂48mg（80mg/m2）ivgtt d1~d3，q3w。无明显化疗反应。
2.患者2019年6月15日接受第2周期新辅助化疗，具体方案为紫杉醇253mg（135mg/m2）ivgtt d1+奈达铂50mg（80mg/m2）ivgtt d1~d3，q3w。无明显毒副反应，化疗后吞咽梗阻症状有所减轻。
疗效评价1
治疗效果：病情进展（PD）。化疗效果欠佳，仍不符合手术指征。
胸部CT（2019-07-09）：食管癌化疗后改变，食管管壁较前稍增厚，强化较前略明显。
诊疗经过2
根治性治疗：根治性放化疗
治疗方案：患者2019年7月18日开始行根治性放化疗。
1.放疗靶区：GTV为影像可见的食管病灶、纵隔肿大淋巴结，CTV包括食管肿瘤上下扩3cm及双侧部分锁骨上区、纵隔2、4、5、7淋巴结区。直线加速器6MV-X线照射，单次量PTV-G：200cGy/f，PTV-C：170cGy/f。采取6野调强放疗，直线加速器6MV-X线照射，靶区剂95%PTV-G：6000cGy/30f/6w，95%PTV-C：5100cGy/50f/6w。
2.患者于2019年7月20日行奈达铂单药同期化疗2周期，方案为奈达铂145mg（80mg/m2）d1，q21d，无明显放化疗相关不良反应。
疗效评估2
治疗效果：部分缓解（PR）。
胸部CT（2019-09-18）：食管管壁增厚，较前好转，强化减弱。双肺门及纵隔多发淋巴结，部分钙化,同前大致相仿。
疾病进展
患者因疾病进展，出现吞咽梗阻再次入院。
食管增强CT（2019-12-04）：食管管壁较前明显增厚，管腔较前狭窄；双肺门及纵隔多发淋巴结，部分钙化，同前大致相仿。
上消化道造影（2019-12-04）：管腔狭窄较前明显加重。
电子胃镜（2019-12-04）：距门齿26 cm管腔狭窄无法继续进镜，提示放化疗后疾病进展。
治疗经过3
一线治疗：免疫联合化疗
治疗方案：患者于2019年12月13日~2020年2月28日行免疫联合化疗4个周期，具体方案为卡瑞利珠单抗200mg d1 q21d+白蛋白结合型紫杉醇400mg（215 mg/m2）d1。无明显不良反应。
疗效评价3
治疗效果：疗效评价为部分缓解（PR）。
上消化道造影（2020-02-04）：管腔狭窄较前减轻。
食管增强CT（2020-02-04）：食管管壁增厚、管腔狭窄，大致同前；双肺门及纵隔多发淋巴结，部分钙化，同前大致相仿。
上消化道造影（2020-03-24）：狭窄管腔较前略扩张。
胸部CT（2020-03-24）：食管管壁增厚、管腔狭窄，部分层面较前略退缩；双肺门及纵隔多发淋巴结，部分钙化，同前大致相仿。
治疗经过4
一线维持治疗：免疫联合靶向治疗
治疗方案：
1.2020年3月25日~2022年1月17日序贯卡瑞利珠单抗免疫治疗31次并联合阿帕替尼250 mg qd抗血管治疗。
2. 2022年3月10日~2022年6月27日接受卡瑞利珠单抗免疫治疗4次并联合阿帕替尼250mg qd抗血管治疗。
3.2022年7月27日~2023年4月17日接受卡瑞利珠单抗免疫治疗9次并联合阿帕替尼250 mg qd抗血管治疗。
4. 2023年6月20日至今接受卡瑞利珠单抗200mg免疫治疗3次并联合阿帕替尼250 mg qd抗血管治疗。
疗效评价4
治疗效果：疗效评价为疾病稳定（SD）。
胸部CT+上消化道造影（2020-12-15）：食管中上段狭窄程度较前相仿、范围较前稍减小。
胸部CT（2021-9-13）：食管中上段狭窄程度较前相仿，范围较前稍减小。
上消化道造影（2021-12-28）：食管中上段狭窄程度较前稍好转。
胸部增强CT（2022-03-08）：食管胸上段管壁增厚、管腔狭窄，同前大致相仿；双肺门及纵隔多发钙化淋巴结同前。
上消化道造影（2022-03-08）：食管中上段狭窄程度较前相仿、范围较前稍减小。
胸部CT增强（2022-07-27）：食管胸上段管壁较前稍厚，与左主支气管后壁分界欠清，左主支气管腔内新见片状稍高密度；旁纵隔多发小淋巴结，同前相仿。双侧肺门及纵隔内多发小淋巴结，部分伴钙化。
上消化道造影（2022-07-27）：中上段狭窄程度较前稍减轻，食管下段反流。
复查胸部CT（2022-12-19）：食管胸上段管壁稍厚，与左主支气管后壁分界欠清，左主支气管腔内片状稍高密度影，旁纵隔多发小淋巴结，基本同前相仿；双侧肺门及纵隔内多发小淋巴结，部分伴钙化。
上消化道造影（2022-12-19）：食管癌治疗后复查、中上段狭窄程度较前稍进展。
胸部CT（2023-06-19）：食管胸上段管壁稍厚，与左主支气管后壁、降主动脉壁分界欠清，左主支气管腔内痰栓可能，旁纵隔多发小淋巴结，基本同前相仿；双侧肺门及纵隔内多发小淋巴结，部分伴钙化。
上消化道造影（2023-06-19）：中上段狭窄程度较前大致相仿。
随访：截至目前，患者完成4次免疫联合化疗，47次免疫联合抗血管生成治疗。一般情况良好，定期随访。
病例小结
患者为52岁男性，诊断为不可切除局部晚期食管中上段鳞癌（cT4aNxM0 ⅣA期）。在紫杉醇+奈达铂新辅助化疗2周期后，患者治疗效果欠佳。评估后，治疗团队给予患者根治性放化疗，疗效评价为PR。根治性放化疗2个月后，疾病出现进展。随后，治疗团队给予患者免疫联合化疗的治疗策略，具体方案为卡瑞利珠单抗联合白蛋白紫杉醇。治疗4周期后，治疗效果达PR，治疗效果良好。患者继续接受免疫联合抗血管生成治疗的维持治疗，共完成47个周期的免疫维持治疗，治疗期间患者疾病稳定。截至目前，患者PFS已超44个月。现患者一般状况良好，持续随访中。
病例点评
Q1、该患者于2019年初诊为不可切除局晚期食管癌患者，初始方案为新辅助化疗，后又给予根治性同步放化疗，疗效欠佳。请您结合当前指南推荐及最新进展，谈一下当前对于不可切除局晚期食管癌的初始治疗方案有哪些？
徐辉教授：食管癌是我国最常见的恶性肿瘤之一，其早期症状不明显，发现时多已失去手术机会。荟萃分析显示，同步放化疗在疗效方面比单纯化疗有优势，特别是对病理类型为鳞癌的患者。目前，不可切除局部晚期食管癌标准治疗方案为同步放化疗。临床中，对于肿瘤不可切除如存在气管、大血管、喉返神经受侵等情况的患者，可行根治性同步放化疗，但需要高度警惕穿孔、出血的可能。此外，关于根治性同步放化疗后的巩固化疗是否获益，目前没有高级别证据，对于身体状况较好、淋巴结转移多、分期较晚、低分化的患者，建议给予巩固化疗。近年，随着免疫治疗在食管癌领域应用的不断前移，免疫药物在围术期食管癌的治疗也在积极探索中。
Q2、患者在接受新辅助化疗、根治性同步放化疗失败后，开始接受卡瑞利珠单抗联合化疗的治疗方案，4周期后即达PR。您如何评价该方案的治疗效果？免疫联合化疗在晚期食管癌一线治疗中的具有怎样的应用价值？
徐辉教授：中国食管癌发病和死亡人数均占世界首位，且以食管鳞癌为主。化疗方案是早前治疗食管癌常用的一线方案，但其总生存（OS）仅约7~12个月，疗效有限。免疫药物的上市，为晚期食管癌患者带来更多生存获益，显著延长了患者OS。该患者因食管肿瘤大，合并双肺门、纵隔多发淋巴结肿大，需要接受新辅助治疗。排除化疗禁忌，临床给予患者2周期新辅助化疗，复查胸部CT提示食管管壁较前稍增厚、强化较前略明显。考虑化疗效果欠佳，手术难度大，转放疗科开始行根治性放化疗。
根治性放化疗2个月后，患者出现进展。经充分沟通后，患者开始接受卡瑞利珠单抗联合化疗，治疗4周期后疗效达PR，不良反应较轻，总体治疗效果达到预期。
虽然食管癌免疫单药治疗被观察到可以改善食管癌患者的近期疗效与远期生存。但是，免疫单药治疗有效率有限，近期有效率仅13％~20％，仍有相当比例的患者不能从中获益。为扩大免疫治疗获益人群，进一步提升疗效，临床将免疫联合化疗列为常用治疗策略。证据提示，免疫联合化疗可协同增效，化疗药物可导致免疫原性细胞死亡、增加肿瘤抗原暴露、促进抗原递呈和T细胞活化，从而提高免疫治疗疗效。
Q3、患者后续维持方案改为卡瑞利珠单抗联合抗血管生成治疗，共完成45周期。良好的有效性、耐受性是患者完成长期治疗的前提。通过该患者的治疗过程，您认为免疫联合抗血管生成方案在长期维持治疗中有何优势？
徐辉教授：从机制角度上讲，抗血管生成治疗不仅可以抗肿瘤血管增生，还能调节免疫微环境，联合免疫治疗可发挥协同抗肿瘤作用，这在该患者的治疗中得到良好体现，患者实现44个月的PFS。同时，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼方案是一种去化疗的治疗方案，规避了化疗的恶心、呕吐、脱发等诸多不良反应。此外，该联合方案无需住院，且在医保报销范围内，为患者减轻了一定的经济压力。
Q4、请您对这一病例进行概括性的点评与总结。
徐辉教授：本例患者初诊为不可切除的局部晚期食管癌。在接受新辅助化疗后，治疗效果不佳，无手术指征。随后，患者接受了根治性放化疗，但在2个月后出现了疾病进展。
免疫联合化疗治疗晚期食管癌的疗效已经得到充分验证，考虑到患者个体化情况，治疗团队当时给予患者卡瑞利珠单抗联合白蛋白紫杉醇治疗，疗效评价达PR，疗效满意。因卡瑞利珠单抗联合化疗方案疗效显著，综合考虑后，治疗团队给予患者卡瑞利珠单抗联合抗血管生成药物维持治疗，持续3年余。期间，患者肿瘤控制良好，患者病情稳定，无严重治疗相关不良反应发生。
截至目前，本例患者PFS已超44个月，长期生存获益显著。提示：以卡瑞利珠单抗为基础的联合治疗方案为食管癌患者带来高质量长生存获益。
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