肾脏局部治疗的概述

肾脏局部治疗是指在肾脏及其周围局部解剖结构实施干预，通过手术、介入或药物干预等，实现特定治疗目的或者提升治疗效果的治疗方式。

干预方法包括细胞及其衍生物、基因、化合物等。随着生物材料学、再生医学及微创介入技术发展，肾脏局部治疗急性肾损伤（AKI）和慢性肾脏病（CKD）在理论、技术、基础研究、临床转化等方面进展较快。

临床上，大家对局部治疗并不陌生。例如，对于肾囊肿，可在超声或CT引导下进行穿刺硬化治疗；肾肿瘤可以进行超声或CT引导下消融（射频、冷冻、微波、激光等）；肾结石可通过经皮肾镜取石；肾出血或创伤可选择肾动脉栓塞等治疗。

肾周结构包括肾包膜、肾周脂肪层、肾筋膜以及肾旁脂肪等，这些多层结构我们统称为肾被膜，具有缓冲及保护肾脏的作用。肾包膜是离肾实质最近的一层致密、有一定弹性的纤维结缔组织。肾包膜和肾实质之间存在一定间隙。可用于细胞和一些组织的生长，且其对移植物免疫反应较弱。肾周脂肪层富含血管、神经和淋巴网络，为局部药物递送提供了天然缓释环境，使得药物能在局部维持高浓度且较长时间发挥作用 。

这里提出一个概念——肾筋膜室综合征。地震时，骨筋膜室综合征的患者必须进行切开减压，以防止肌肉坏死。

肾脏也存在类似现象，如前所述，由于肾脏周围的筋膜室（肾包膜和肾筋膜）压力升高，导致肾脏血流受限、肾组织损伤。因此，在20世纪初，曾采用肾包膜剥离术治疗急性肾衰竭，肾脏受损后，会发生炎症反应，出现水肿，内部张力增加。去除包膜后，可缓解肾实质内的压力。然而，由于该操作疗效不稳定，且创伤较大，随着血液净化技术的出现，这个手术基本不再进行。但在基础研究方面，肾包膜剥离术并未过时。例如，2018年的一项动物实验发现，对缺血再灌注的AKI，行肾包膜剥离术后，可减轻肾内压力，增加肾内氧合和灌注，减轻肾脏损伤。

近年来，间充质干细胞（MSCs）及其外泌体（EVs）治疗急性肾损伤和慢性肾脏病是一个热点领域，相关研究众多，很多已进入临床试验阶段。比较发现，与传统的静脉系统给药相比，肾脏局部运用MSCs或MSCs-EVs治疗优势更大。

因为系统给药时，MSCs或MSCs-EVs容易被肝、脾、肺等网状内皮系统吞噬，真正能到达肾脏的比例极低。其次，应用MSCs治疗肾病，尤其是急性肾损伤时，机体内环境紊乱，不适合MSCs生存。因此，系统给药后，MSCs的植入率较低。此外，结合近年来新型材料科学的发展，包括3D打印、水凝胶以及超声微泡功能化等方法，可以实现局部相对精准、高效的干预。

肾脏局部治疗AKI和CKD的研究现状

应用局部治疗AKI时，生物治疗的关键是促进损伤后的修复与再生，同时抑制病理性修复导致的纤维化。局部治疗的药物递送路径包括经肾动脉、经肾包膜下、经肾实质、经肾实质肾盂、经输尿管肾盂、经肾静脉（夹闭）给药。不同的递送途径各有优缺点（见下表）。

研究发现，局部进行MSCs治疗时，其最主要的作用并非直接参与损伤后的修复与再生，而是调节局部免疫微环境。这方面研究众多，国内多个团队均有所涉猎。我们团队的一项研究发现，包膜下注射MSCs可抑制Zeb2+肾小管细胞募集免疫细胞，减轻肾脏炎症。

此外，结合新型生物材料可延长细胞在局部的治疗时间。例如，结合RGD肽水凝胶可延长MSCs-EVs的局部驻留，增强对AKI的治疗效果。

还可结合超声微泡进行功能化EVs治疗，其优点有二：一是超声微泡功能化EVs增强超声引导下肾内注射的可视性；二是应用超声激发微泡促进MSCs-EVs局部递送。

在局部治疗中，还有其他策略。例如，将局部网膜包裹至肾包膜上，可在超声引导下反复进行MSCs注射，且局部微环境有利于细胞存活。此外，利用3D打印技术制作人工肾包膜，可以更好地包裹局部注射的MSCs，延长其在肾脏的驻留时间。在小型猪模型中的研究显示，肾包膜下置管可以实现肾脏局部MSCs多次给药，较单次输注可以更有效改善AKI。

局部治疗技术进展

一项关于肾脏局部注射肾自体细胞治疗（REACT）慢性肾脏病（CKD）的研究，取得了较为突出的成果。研究人员从患者自身的肾脏（通过肾活检获取）提取特定类型的肾细胞，将这些细胞在体外进行扩增和处理后，以局部注射的方式重新回输至患者肾脏，从而发挥疗效。

该研究的Ⅱ期临床试验入组了83例2型糖尿病肾病患者，在CT引导下，对患者单侧肾脏进行局部注射其自身肾脏细胞。研究过程中，患者被分为两组：其中一组为积极治疗组，患者入组后立即接受两次注射治疗；另一组是延迟治疗组，患者先接受12个月的常规内科治疗，之后再进行两次注射。

研究结果表明，这两种治疗方式均有效延缓了肾病的进展，具体表现为延缓了肾小球滤过率（GFR）的下降速度。存在的不良反应主要与局部操作或者产品有关，但都在可接受范围内，与经皮肾脏介入治疗的风险相当。该研究的Ⅲ期临床研究正在进行中，预计在2027年完成数据收集。

国内也有令人欣喜的成果，同济大学的研究团队采用了类似的思路，但并非通过活检获取肾细胞，而是收集患者的尿液，分离提取出SOX9⁺CD73⁺肾前体细胞，在体外进行细胞扩增后，通过局部治疗回输到肾脏损伤区域，通过分化和旁分泌两种途径协同，实现肾组织细胞功能性再生以恢复肾脏功能。其Ⅰ期和Ⅱ期临床试验正在开展，值得期待。

除了细胞治疗外，还可采用腺相关病毒作为基因递送载体进行肾脏病治疗。腺相关病毒9型（AAV9）是常用的基因递送载体，其具有低免疫原性、基因表达持续时间长、安全性较高等特点。AAV9通过局部注射将基因递送到肾脏，发挥治疗效果，减少全身副作用。

针对CKD难治性高血压，也可采用肾脏局部治疗，即肾动脉去神经术。肾交感神经兴奋是肾性高血压发生的重要因素之一，调节交感神经的抗高血压药物，难以充分抑制交感神经活性，肾去神经治疗（RDN）作为一种替代或辅助药物治疗新方法，有效减少交感神经传出，治疗难治性高血压。

局部治疗的局限与展望

目前局部治疗技术限制了其应用：

扩散范围有限：

未来展望：

中国医学论坛报赵静薇整理

蔡广研教授审阅