李亚男 综述  乔 晞 审校

摘 要 近年来,阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(OSAHS)的发病率不断增高,其合并慢性肾脏病(CKD)的临床病例报道也日益增多。越来越多的研究表明,OSAHS和CKD相互影响,OSAHS通过慢性间歇性缺氧、氧化应激、激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统活性及升高血压引起和加重CKD;CKD通过液体超载、化学反射敏感性改变和尿毒症引起神经病变等机制促进OSAHS的发生发展。本文系统综述了OSAHS和CKD的流行病学特点,从病理生理学角度阐明了两者间相互影响的研究现状,以期为后续研究提供新思路。

关键词 阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征  慢性肾脏病  发病机制

Advances in the correlation between obstructive sleep apnea hypopnea syndrome and chronic kidney disease

LI Yanan, QIAO Xi

Department of Nephrology, Second Hospital of Shanxi Medical University, Shanxi Kidney Disease Institute, Kidney Research Center of Shanxi Medical University, Taiyuan 030001, China

ABSTRACT The prevalence of obstructive sleep apnea hypopnea syndrome (OSAHS) has been increasing in recent years, and there have been an increasing number of clinical case reports of OSAHS associated with chronic kidney disease (CKD). More and more studies have shown that OSAHS and CKD influence each other. OSAHS can induce CKD through chronic intermittent hypoxia, oxidative stress, activation of renin-angiotensin-aldosterone system activity, and elevated blood pressure; and CKD can also contribute to the development of OSAHS through fluid overload, altered chemoreflex sensitivity, and uremia-induced neuropathy. This article systematically reviews the epidemiologic characteristics of OSAHS and CKD and elucidates the current state of research on the relationship between the two from a pathophysiologic point of view, with the goal of providing new ideas for subsequent research.

Key words obstructive sleep apnea hypopnea syndrome chronic kidney disease   pathogenesis

近年来,越来越多的研究表明,阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(OSAHS)与慢性肾脏病(CKD)相互影响,即OSAHS是CKD发生和进展的重要危险因素[1],CKD同样也会促进OSAHS的发生,而终末期肾病(ESKD)对OSAHS的影响更为显著[2]。目前,对于CKD与OSAHS的相关性研究较少。因此,本文系统性地阐述了OSAHS与CKD之间的相互联系,重点介绍了两者相互促进的病理生理机制。

OSAHS是一种临床最常见的慢性睡眠障碍疾病,主要临床特征为睡眠时反复出现的完全性或部分性上呼吸道塌陷,导致至少持续10 s的气流减少或缺乏,并伴觉醒或血氧饱和度下降。OSAHS的主要病理生理学机制为睡眠高阻力性呼吸,即因上呼吸道扩张肌结构和功能异常,导致机体睡眠时上气道的反复阻塞,直至完全闭合。目前OSAHS的确诊主要依赖于多导睡眠呼吸监测,主要分类标准为呼吸紊乱指数(AHI),轻度OSAHS时AHI 5～<15次/h,中度OSAHS时AHI 15～<30次/h,重度OSAHS时AHI≥30次/h。OSAHS患者反复发作的夜间低氧可导致CKD、高血压、冠心病等疾病,严重时甚至出现夜间猝死。因此,OSAHS是一种具有潜在致死性的睡眠呼吸疾病。

CKD是指肾脏结构或功能持续异常>3月,并对健康产生影响[3]。ESKD是CKD的终末阶段,此阶段肾小球滤过率(GFR)<15 mL/(min·1.73m2),临床主要使用肾脏替代治疗。近年来,CKD发病率在国内外均呈上升趋势,目前全球CKD患病率约为9.1%[3];我国成人CKD的患病率为8.2%[4]。由此可见,CKD已成为危害人类健康的主要疾病之一。CKD患者生活质量低、预后差且死亡率高,因此,早期诊断并及时治疗可明显改善患者的境况。

近年来,随着研究深入,人们发现OSAHS与CKD之间存在相互影响。一方面,OSAHS是CKD发生和进展的重要危险因素。有证据显示,不伴OSAHS的人群CKD患病率约为9.1%,ESKD的患病率约为7.5%,而伴有OSAHS的人群CKD患病率则高达30.5%,ESKD患病率高达16.6%[5-6]。随着OSAHS病程的延长,肾功能下降的速度会逐渐加速。另一方面,CKD也同样会促进OSAHS的发生。有研究报道,随着CKD进展,OSAHS的患病率逐渐增加,ESKD患者中OSAHS的患病率高达60%左右,且这种高患病率与年龄、体质量指数或并发症无关[7]。此外,随着CKD患者肾功能下降,其合并的OSAHS严重程度也会逐渐增加[7]。故从流行病学角度上不难发现,OSAHS和CKD之间存在相互影响。但由于两者发病机制复杂,且处于多学科交叉地带,故相关研究进展较为缓慢。因此,我们更有必要从发病机制和病理生理学角度进一步阐明两者间的关系,从而推动相关研究深入。

OSAHS和CKD之间存在多个共同的危险因素,这些因素不仅分别影响每个疾病的发生,还可能促进两种疾病的相互作用。研究显示,肥胖、糖尿病、高龄、男性、遗传因素是OSAHS和CKD共存的主要危险因素[2-3]。

众所周知,OSAHS患者大多合并超重或肥胖,过多的脂肪组织会导致上气道狭窄,增加呼吸暂停和低通气的发生风险,同时也会影响肾脏的功能,因此,肥胖是OSAHS和CKD共病的重要危险因素之一。糖尿病作为我国重大公共卫生问题,现已被广泛确认为两种疾病发生和进展的核心驱动因素[5],高血糖会损伤肾脏血管和肾小球,导致肾功能下降,同时影响呼吸中枢,引起睡眠呼吸障碍,促进OSAHS和CKD的发生发展。随着年龄的增长,OSAHS和CKD的患病率也均呈上升趋势,且男性患者所占比例更大,原因可能与男性上气道解剖结构及性激素水平有关。此外,OSAHS具有家族聚集性,同样,CKD的发病也受到遗传因素的影响,如某些基因变异可增加CKD的发病风险。因此,OSAHS和CKD之间存在着很多共同的危险因素,其防治需多学科协作,进而有助于早期发现和干预潜在的风险因素,延缓疾病的进展。但现阶段这些危险因素对两种疾病的具体作用及影响程度仍未知,未来需更多研究深入探索。

间歇性缺氧 OSAHS的主要病理生理机制是慢性间歇性缺氧(CIH),反复的缺氧和随后的复氧可能会增加CKD、心脑血管疾病、代谢综合征、肿瘤等疾病的罹患率[8]。而肾脏血供丰富,肾血流量占静息状态下心输出量的25%,故其对氧供给与张力的变化更为敏感,缺氧状态下更易受到损伤。越来越多的研究表明,肾组织内缺氧是肾脏疾病发病机制中的共同途径,且缺氧的严重程度和持续时间决定了预后[9]。Marrone等[10]对7 700例OSAHS患者进行分析发现,夜间血氧饱和度较差是GFR下降的独立预测因素,即使夜间短暂的低氧血症也可能是肾功能下降的危险因素。Qin等[11]的深入研究表明,AHI不仅是GFR下降的独立危险因素,也是OSHAS患者并发CKD的重要预测因子。Poonit等[12]通过研究OSAHS动物模型发现,CIH会导致肾小球系膜细胞增生、肾小管上皮细胞肿胀及刷状缘脱落等肾脏组织形态学改变,继而引起肾脏慢性损伤,导致肾脏功能障碍。Zhang等[13]研究发现,肾脏组织缺氧可通过诱导巨噬细胞向肌成纤维细胞分化导致肾间质纤维化,而肾间质纤维化是所有CKD进展至ESKD的共同途径。Moriya等[14]的研究显示,OSAHS患者早期应用持续气道正压(CPAP)治疗,可明显减轻其肾小管损伤的程度,有效延缓其病情向ESKD进展。另有研究表明,机体缺氧也是急性肾损伤最常见的原因之一,而急性肾损伤后持续性的肾组织缺氧也可以促进CKD的发展[15]。

氧化应激 OSAHS患者反复的呼吸道塌陷会导致动脉氧合周期性改变,即缺氧/复氧现象。此时中性粒细胞被大量激活,耗氧量急剧增加,这个过程被称为中性粒细胞呼吸爆发,导致机体产生氧化应激(OS)。肾脏是一个代谢活跃的器官,故其更易受到OS的损害。有大量证据表明,在CKD早期,线粒体超氧化物、丙二醛和同型半胱氨酸等OS标志物水平即随着肾功能的下降而逐渐升高[16]。Xu等[17]的临床试验表明,抗氧化剂治疗CKD可明显改善肾功能,延缓疾病进展。Poonit等[12]的动物实验研究显示,CIH可通过上调缺氧诱导因子1α mRNA和下调锰超氧化物歧化酶 mRNA的表达参与OS损伤过程,进而造成大鼠肾小球与肾小管损伤。此外,Li等[18]研究表明,OS可通过激活丝裂原活化蛋白激酶信号传导促进间质成纤维细胞的激活与增殖,最终导致肾脏纤维化。综上所述,OS可促进肾脏损伤,是OSAHS致CKD发生发展的另一重要间接机制。

肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)激活 RAAS是机体最重要的激素系统之一,主要调节水盐平衡,在肾脏和心血管疾病的发生发展中具有重要作用。有研究表明,肾脏RAAS的异常持续激活可直接导致肾小管上皮细胞凋亡,其在CKD的发病机制中起着关键作用[19]。Zalucky等[20]在对31例OSAHS患者和12例肥胖对照受试者的研究中发现,OSAHS患者夜间低氧血症的严重程度与肾脏RAAS活性增加的程度有关,并且独立于肥胖因素。该研究还显示,在血管紧张素转换酶刺激后,OSAHS患者全身血压和循环RAAS的水平与对照组没有差异,这表明CIH对肾脏RAAS的激活有直接影响。动物实验研究表明,42 d暴露于常压低氧的大鼠血浆及肾皮质中血管紧张素Ⅱ水平较对照组显著增加,氯沙坦钾等RAAS抑制剂通过抑制肾脏RAAS,减轻CIH诱导的肾小管周围毛细血管丢失,从而延缓肾脏损伤[21]。此外,Nicholl等[22]研究表明,CPAP可降低OSAHS患者的肾脏RAAS活性,其疗效与夜间低氧血症的严重程度有关,这进一步证实了OSAHS可通过激活肾脏RAAS促进CKD的发生发展。

高血压 大量的流行病学及实验研究表明,OSAHS是促进高血压发生发展的危险因素,并且可能是发生难治性高血压最重要的原因之一[23]。全球范围内,高血压是继糖尿病后CKD的第二位独立危险因素,长期血压升高会造成弥漫性肾小球硬化、肾小球肥大、肾小球和肾间质纤维化,进而导致肾功能异常[24]。OSAHS患者反复的低氧/高二氧化碳循环导致交感神经兴奋性增加,造成血压进行性升高,而交感神经过度激活在CKD的发生和发展中也起着核心作用[25-26]。Tsioufis等[27]的横断面研究发现,合并OSAHS的高血压患者尿蛋白排泄量明显增加,且尿蛋白定量与OSAHS的严重程度成正比。Liu等[28]的研究显示,伴高血压的OSAHS患者GFR较对照组显著下降。此外,高血压可通过引起肾小球高滤过进而造成肾小球毛细血管高压,最终导致肾小管间质损伤。综上所述,OSAHS可促进高血压的形成,这是另一影响CKD发生发展的重要机制。

液体超载 CKD患者往往会出现肾功能下降和水钠潴留等临床表现,导致过多的液体积聚在血管外的组织间隙中,进而引起动脉高血压、下肢水肿和呼吸困难[29]。CKD患者在夜间仰卧位时,日间下肢积聚的液体会向上呼吸道移位,导致咽部狭窄,而OSAHS发病本身就与咽外侧肌变窄和(或)咽外侧肌壁厚度增加有关,可见CKD可能会通过此机制促进OSAHS的发生发展。Lyons等[30]研究发现,ESKD伴OSAHS的患者全身细胞外液容量远高于ESKD不伴OSAHS的患者,且前者AHI与夜间颈围增加相关,这表明在夜间睡眠时,ESKD患者双下肢积聚的液体会被重新分配,大量转移至颈部,从而促进OSAHS的发生。此外,Lyons等[31]的另一项研究证明,在毒素累积或代谢状态无任何变化的情况下,超滤清除液体可有效减轻ESKD合并OSAHS患者的睡眠呼吸暂停现象。综上所述,液体超载在CKD促进OSAHS发病的机制中起着至关重要的作用,而液体清除可能为未来CKD患者防治OSAHS提供了一个新方向。

化学反射敏感性增强 在GFR 40～50 mL/(min·1.73m2)时,CKD患者因总排氨量下降,引起代谢性酸中毒[29],机体呼吸状态受酸中毒程度影响,酸中毒加重时呼吸频率加快,深度加深,产生低碳酸血症,此时CKD患者的化学感受器对二氧化碳敏感性增强,二氧化碳分压低于呼吸暂停阈值,呼吸系统控制的稳定性遭到破坏。因此,CKD患者可通过代谢性酸中毒或尿毒症等机制引起周围化学感受器敏感性改变,导致机体睡眠时出现呼吸控制不稳定和低碳酸血症现象,从而促进OSAHS的发生和发展。Beecroft等[32]通过对58例ESKD患者调查发现,相比于ESKD不伴OSAHS的患者,ESKD伴OSAHS的患者中枢和外周化学反射敏感性都有所增强,此研究还通过多变量分析发现,AHI是化学反射敏感性增强的重要预测因子。Beecroft等[33]的进一步研究显示,与常规透析相比,夜间血液透析可通过降低化学反射敏感性,改善ESKD合并OSAHS患者的呼吸暂停现象并显著降低AHI。综上所述,CKD患者化学反射敏感性增强可能是导致OSAHS发病的机制之一。

尿毒症引起的神经病变 CKD患者由于不能及时将蛋白质分解后的废物排出体外,致使肌酐、尿素氮等含氮的代谢产物在其体内不断堆积,进而影响周围神经系统,造成咽部末梢神经和肌肉功能障碍。近期研究发现,尿毒症引起的多发性神经病变会造成咽部肌肉塌陷和上呼吸道收缩功能障碍,严重影响了咽部的通畅,从而促进了OSAHS的发生发展[34]。此外,CKD患者的尿毒症毒素累积会影响上呼吸道感觉功能,进而造成上呼吸道肌群肌张力下降,增加了并发OSAHS的可能性。Tang等[35]对38例接受腹膜透析的ESKD患者研究表明,与传统透析相比,夜间腹膜透析患者睡眠呼吸暂停的改善与尿素清除指数明显升高有关,这可能间接证实了尿毒症毒素对OSAHS的影响。

来源：肾脏病与透析肾移植杂志订阅号