作者：复旦大学附属华山医院神经内科

罗苏珊 奚剑英 朱雯华 赵重波

2021年神经肌病领域在新机制及治疗进展方面有较多更新，更让人振奋的是国内长期专注这一领域研究的团队有很多不俗表现，罕见病领域的“创新、协作”是年度关键词。本文主要就骨骼肌生理/病理机制认识进展、新疾病/表型和治疗进展等方面进行年度进展盘点，并对华山肌病专业组团队的工作作出小结和展望。

1. 骨骼肌生理/病理机制认识进展

对骨骼肌纤维的高清三维电镜检测发现：肌小节可出现不同纤维之间的交互及双向分支走形，并非以往认识中的互相平行、互不交叉。对微观结构的这一颠覆性发现提示：肌纤维基质与细胞膜连接破坏后造成外侧力的传导异常，可能是肌肉再生障碍和废用的原因之一^[1]。复旦大学中山团队在体外构建细胞体系及患者来源组织发现NOTCH2NLC基因异常扩增后形成的polyG蛋白是细胞核内包涵体形成的关键因素，NOTCH2NLC polyG还可干扰细胞核-细胞质运输过程，可能是引起神经细胞损伤及神经元退行性变的机制，这一发现也为PolyG相关肌病谱的机制研究带来了很好的启示^[2]。

2. 新发神经肌病/新致病基因: 

a) CoVID-19相关神经肌病：自2020年以来，COVID-19相关的新发神经肌病即受到了研究者的关注，主要为格林巴利综合征和横纹肌溶剂/免疫介导坏死性肌炎两大类。对于原有神经肌病（NMD）患者群体而言，COVID-19感染对NMD患者群体的感染率较整体人群低，且糖尿病、高血压及NMD严重程度是感染后不良结局的危险因素^[3]。对于合并COVID-19感染的重症肌无力患者而言，不良预后的相关因素主要为低FVC值、长期激素使用史、老龄、肿瘤合并史及近期美罗华使用史^[4]。

b)免疫检查点抑制剂（Immune checkpoint inhibitors）相关神经肌病: 随着肿瘤靶向治疗的进展发病率逐渐增高，主要包括周围神经、肌接头和骨骼肌受累，多为格林巴利综合征，重症肌无力及心肌炎/心肌病（三者常常并存同一患者）^[5]。

c）新致病基因：眼咽型远端肌病（OPDM）是一组常染色体显性遗传的家族性肌肉疾病，该病典型的临床表现为成年发病、缓慢进展性的眼外肌麻痹、面部肌肉力弱、饮水呛咳及四肢无力。借助三代基因测序技术，华山及北一等中国神经肌病研究团队相继发现GIPC1及NOTCH2NLC为OPDM致病基因，后续日本团队对LRP12基因重复序列扩增引起的OPDM临床病例表型进行了详细揭示^[6-8]。2021年6月国际多个神经肌病团队共同发现线粒体胃肠型的新致病基因LIG3，患者临床表型主要为肠道失蠕动、神经系统发育异常（白质脑病、癫痫、卒中样发作等）^[9]。

3. 治疗进展: 

a) 庞贝病酶替代治疗新药疗效确定：一项采用avalglucosidase alfa治疗晚发型成人庞贝病的安全性及有效性3期研究（COMET）结果于2021年12月发表在Lancet Neurol杂志，证实在第49周时avalglucosidase alfa较alglucosidase alfa对受试者用力肺活量的改善显著提高，这与avalgluocosidase alfa入体内后能提高15倍的M6P血药浓度有关^[10]。

b) 肢带型肌营养不良基因治疗初步成果揭晓：Sarepta Therapeutics公司研制的治疗LGMDR4的SRP-9003药物（rAAVrh74. MHCK7. hSGCB）临床试验（NCT03652259）自2018年启动，在2021年3月该公司宣布受试病人在注射药物2年后显示出了持续的正常基因表达与功能恢复，所以这是目前最有可能进入审批上市的LGMD治疗药物^[11]。同时，AAVrh74. MHCK7. hCAPN3在LGMDR1小鼠模型上的系统给药也对小鼠的肌营养不良表型改善明显，有望进入下一步临床试验^[12]。

c) 重症肌无力迎接免疫治疗新时代：

（1）Efgartigimod作为全球首创的FcRn拮抗剂，是一款人源性IgG1抗体的Fc片段，阻断IgG的内循环，减少致病性免疫球蛋白G（IgG）抗体的水平。2021年6月一项国际多中心采用Efgartigimod治疗全身型重症肌无力（GMG）的安全性、有效性研究（ADAPT）发表于Lancet Neurol杂志，结果显示Efgartigimod可快速、深度和持续改善GMG的临床MG-ADL评分，较为常见的副反应为头痛和鼻咽炎症 ^[13]。

（2）Eculizumab是一种重组人源化单克隆抗体，能特异性地结合补体蛋白C5并抑制其裂解，其对难治性重症肌无力的疗效已在2020年REGAIN研究开放标签后被证实。2021年在Ann Clin Transl Neurol杂志进一步发表对Eculizumab有治疗响应的98例患者进行分析，发现在用药后第12周和标签开放期满足响应标准的可占用药者的67.3%及84.7%^[14]。

华山医院神经内科神经肌病亚专业-重症肌无力/肌病方向年终盘点

2021年华山医院神经肌病专业组又是努力奔跑的一年，共发表肌病/重症肌无力的SCI文章11篇，其中6篇发表在1-2区杂志（54.5%），获国自然基金委资助面上及青年基金共2项。成功举办线上“神经肌病时间”（2021年5月）及国家级神经肌病学习班（2021年11月），两次学术活动在线收看人次上万。工作重点和成果主要聚焦于以下三方面：

1.推动专科医疗体系-泛长三角神经肌病联盟建设。

“泛长三角神经肌病联盟”成立于2019年，围绕双向转诊、技术指导、人才培养和研究合作组成院际联盟，不断改善患者就诊体验，持续提高诊疗质量，积极探索诊疗技术。作为联盟的发起者和组织者，华山医院神经内科神经肌病专业组致力于提供开放的平台，加强国内外交流与合作，推广联盟微信公众号。通过临床研修和学习班的形式为联盟成员单位培养神经肌病人才，与全国各地同道共享优质的临床资源，共同提升临床诊疗水平和研究水平。2021年泛长三角神经肌病联盟单位扩大到75家，覆盖全国23个省份直辖市，具有很大的专科诊治影响力。全年完成联盟线上微课共46次，其中80%由华山医院外联盟成员单位专科医生完成。2021年共培养神经肌病亚专业进修医生10名，其中4名进修结束后独立开展重症肌无力/肌病专病门诊，服务当地专病病人。

2.牵头国内多中心新药临床试验、建立前瞻队列并进行生化标记物探索、基于专病数据库建立临床预测模型。

①2021年牵头国内多中心临床研究共2项，其中1项为新药3期临床试验，国内参与研究中心达20家。完成全国多中心全身型重症肌无力临床2期研究1项 ^[15-16]。

②建立国内多中心重症肌无力危象前瞻队列，并对基于华山医院危象（MC）前瞻队列进行外周淋巴细胞CD4⁺ T细胞谱系进行深度刻画，证实MC患者外周血中活跃的促炎性细胞亚群和细胞因子反应，并找到与疾病严重程度密切相关的炎性标记物（Tregs/IL-2/IL-4/IL-17A/IFN-γ/TNF-α/GM-CSF）[17]。通过整合并分析回顾及前瞻MC队列的临床特点及转归数据，发现肺炎及系统性炎性反应综合症是在院危象患者呼吸机撤机困难的预测因素^[18]。

③建立MuSK抗体介导重症肌无力（MuSK-MG）前瞻单中心队列，探索小剂量利妥昔单抗对MuSK-MG的短期疗效。通过比较基线和治疗后6个月的差异证实了低剂量利妥昔单抗治疗MuSK-MG的临床疗效，同时伴有抗体滴度的降低和血清BAFF的升高。血清BAFF水平与B细胞计数及临床严重程度呈负相关^[19]。

④ 基于“重症肌无力专病数据库”的回顾性分析及预测模型建立：从1132例MG患者中筛选出符合入组条件的796例，观察MG合并自身免疫性疾病（ADs）的百分比为11.6%，并比较合并与不合并ADs的MG患者的临床特征后发现合并ADs者病情相对较轻，对该类患者的治疗及预后判断有指导意义^[20]。从初诊AChR抗体阳性全身型重症肌无力（GMG）队列的临床基线特征建立预测模型，模型提示短期预后与其病程/ADL-眼部评分/QMG评分/QMG-运动肌肉评分等基线特征相关，有助于临床医生对血清抗AChR抗体阳性gMG患者进行临床决策和预后判断^[21]。

⑤发表基础免疫学综述：对固有免疫参与重症肌无力的发病机制进行系统回顾，提出在伴有胸腺异常的重症肌无力患者中，EBV和脊髓灰质炎病毒等多种病毒可被Toll样受体识别并产生大量细胞因子从而协助B细胞产生针对自身抗原的抗乙酰胆碱受体（AChR）抗体，随后激活突触后膜处的补体活化通路从而导致AChR受到破坏^[22]。系统回顾了嵌合抗原受体（CAR）技术在自身免疫疾病的发展和应用，从特异性识别受体的设计和多靶点受体的开发两个方面入手，提出未来理想的针对免疫病的CAR T产品应基于CTL、Treg、NK等技术，同时兼顾靶向性、精准性等优势^[23]。

3.推动国内神经系统罕见病的科研创新研究及新技术临床转化及应用。

① 在眼咽远端肌病的致病基因探索上取得重大突破：华山医院神经内科神经肌病研究团队与复旦大学生命科学学院遗传工程国家重点实验室合作的研究成果5' UTR CGG repeat expansion in GIPC1 is associated with oculopharyngodistal myopathy发表于Brain。本研究通过对一个中国OPDM大家系（7代内12位家系成员发病）11年的随访，综合运用二代测序、单倍体分析及连锁分析等遗传学方法，证实GIPC1基因5’UTR区域CGG重复扩增为OPDM又一致病基因，称为OPDM2^[6]。

② 完成上海公立医院首例罕见病成人脊髓肌萎缩症治疗药物诺西那生钠注射治疗：实现神经肌肉疾病的科研创新和诊疗技术引领，对全国范围神经肌病患者产生持续的虹吸效应（图1）。

图1 

③ 首次报道中国骨骼肌离子通道病Nav1.4突变队列：总结分析40例中国人群SCN4A基因突变患者的临床及基因表型特点，发现与英国及荷兰队列相比，中国SCN4A突变患者周期性麻痹亚型占比较多，患者主要为男性，发作时间具有一定规律性，且有相似的诱发因素^[24]。

④ 进行肢带肌营养不良R2致病基因DYSF的中国多中心队列报道及全球突变荟萃分析：该研究通过对在线遗传数据库及国内多家中心的DYSF突变数据进行汇总分析，揭示了患者的三个热点致病结构域（C2F-C2G-TM, DysF, C2B-Ferl-C2C），该结果将对肢带肌营养不良R2的基因治疗及发病机制研究将有指导推进作用^[25]。

独行者速，众行者远。

在新的一年，肌病专业组将更好依托于国家神经系统疾病中心及华山医院提供的平台，践行“笃实严谨、精勤不倦、博学济世、团结奋进”的科训，在泛长三角神经肌病联盟及国内神经肌病领域进一步发挥引领作用，更好得实现专病的临床服务、改善专病预后。

参考文献

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