作者：北京大学第三医院 樊东升

来源：神经时讯

1. 针对SOD1基因的反义寡核苷酸药物：tofersen

2022年11月，Nature Communications发表一篇关于SOD1基因表型特征的国际多中心分析文章，通过对全世界上万例ALS病例集中分析，发现SOD1突变致病患者的一个重要表型特点，即在疾病进展与起病年龄之间无关联关系，这对基于SOD1基因突变的反义寡核苷酸药物tofersen未来的治疗策略具有重要意义。

在经过持续多年的研究后，tofersen的结果终于在2022年揭晓。初期的RCT研究发现，tofersen对于ALS进展比较快的患者，其延缓疾病进展速度的趋势比较明显，而对进展较慢的患者作用似乎不是很大。但随着后期开放标签试验的持续应用，研究者惊喜地发现：tofersen不仅对疾病进展较快的ALS患者具有延缓作用，对那些进展较慢的患者，在长期使用后不仅延缓甚至是逆转了ALS的疾病进展。例如一位疾病进展十分缓慢的ALS患者，在参加试验时病程已逾十年，下肢功能因受损只能靠轮椅代步，但在完成tofersen临床试验治疗后，竟能在家中独立行走，其治疗效果令人十分惊喜。

以往观点认为，与儿童起病的脊髓性肌萎缩（SMA）不同，成人起病ALS作为一种神经退行性疾病，病程获得稳定不发展已经是非常好的结果，现在tofersen对进展缓慢患者显示的逆转效应，使基因治疗药物的帮助带来了更大的希望。经此Ⅲ期临床试验，tofersen获准临床应用可能性不久可期。

而更早地对携带SOD1突变基因的高危人群开启治疗，已成为进一步提高tofersen疗效的关注焦点。目前，全球已启动针对突变基因携带者的自然史观察，并通过在持续的监测中，如发现相关生物标志物异常改变，即启动tofersen治疗的临床试验，以期使治疗效果达到更进一步的高度。

2. AMX0035：一波三折的获批新药

AMX0035是一种苯丁酸与牛磺酸二醇的复合制剂，前者对内质网有保护作用，后者则对线粒体有保护作用，将二者合二为一治疗ALS的Ⅱ期临床研究，两年前已在《新英格兰医学杂志》上发表。在初次申请拟跳过Ⅲ期临床研究直接获批时，被FDA否决。但在2022年发表的后续观察中，进一步证实了此药带来的明确疗效，因此，在补充新材料再次向FDA递交申请后，终于在2022年下半年获得FDA批准，商品名为Relyvrio，成为全球ALS继依达拉奉之后的第3个治疗药物，可谓2022年ALS的又一个里程碑式的新进展。

3. 其它新药临床研究有喜有忧

由日本学者进行的肌肉注射超大剂量甲钴胺治疗ALS（50 mg，每周2次），对130例诊断不到1年的早期患者进行随机、双盲、安慰剂对照的多中心研究，结果在16周时发现主要结局指标ALSFRS-R总分的下降幅度，超大剂量甲钴胺组较安慰剂组小43%。该结果于2022年6月发表在JAMA Neurology上，效果令人鼓舞，但试验的关键次要终点并无改善，结果还需进行进一步验证，开放招募阶段的数据有可能阐明长期疗效和生存获益。

与此同时，美国Biohaven公布了来自HEALEY ALS平台试验中Verdiperstat治疗ALS的关键Ⅱ/Ⅲ期试验分析结果。在为期24周的研究期间，与安慰剂相比，主要疗效结局及关键次药疗效指标均无统计学差异。Verdiperstat是一种具有脑渗透性的强效、选择性MPO抑制剂，前期研究显示抑制MPO诱导的病理性氧化应激和导致神经系统退行性疾病细胞损伤的炎症可帮助保护神经元。

4. 干细胞与基因工程结合新疗法

除以上两款即将获批及已获批新药走向临床外，一项干细胞与基因工程相结合的新疗法也曙光初现。GDNF是一种胶质细胞来源的神经生长因子，对运动神经元有很强的保护支持作用。将GDNF基因导入干细胞，使后者可持续分泌GDNF以发挥神经保护作用。由美国西达赛奈医学中心进行的一项IIa期临床研究，显示出显著的差异。该结果于2022年9月在Nature Medicine发表。未来如能得到进一步临床验证，将会对绝大多数无基因突变的散发性ALS患者都有助益。且由于其与目前批准的3款临床药物的作用机制各不相同，未来有可能联合成为“鸡尾酒疗法”，从不同角度、不同层面对患者发挥治疗作用。

1. 新药审批绿色通道

2022年，国内有20款罕见病新药获批，其中就有3款涉及ALS的治疗，在所有罕见病中占比最高。首先，2款治疗ALS的药物新剂型获得CDE批准，它们分别是2022年6月获批的利鲁唑口服混悬液和2022年9月获批的依达拉奉舌下片。

众所周知，有近20%的ALS患者属于球部起病，早期即会出现吞咽困难症状；而发病2年后，约80%的患者都会出现不同程度吞咽困难症状。利鲁唑虽然是一种能有效延缓ALS进展的药物，但其片剂的剂型可能会对吞咽困难的患者带来呛咳甚至窒息风险。

临床上部分患者会自行将药片研碎服用，但擅自改变药物原有剂型可能会导致药效下降并增加不良反应，因此口服混悬液剂型应运而生，它在保证利鲁唑疗效的同时，也能保证ALS患者的用药安全。

另一方面，依达拉奉在经美国FDA批准后，很快也在我国获批，但该药的静脉制剂在使用上十分不便。我国率先研制成功的依达拉奉舌下片创新剂型，不仅吸收效果与静脉制剂有良好的拟合性，使用上无疑将更加便利。此外，静脉制剂由于难以在临床上长期连续输液使用，而舌下片剂型具有可连续使用的特点，或许在疗效上可能潜存更好的效果。

2022年第3款在国内获批的ALS新药即美国刚刚批准的AMX0035，该药在经FDA批准后不久，便在国内经罕见病审批绿色通道获得批准，相关药物的进口工作正在进行中。这些情况都显示中国罕见病新药审批速度大大加快，已基本实现与国际同步！

2. 新药临床转化研究全面开启

2022年赛诺菲（Sanofi）启动一项包括中国参与的随机、双盲、安慰剂对照的国际多中心Ⅱ期临床试验，以评估SAR443820对于ALS的疗效和安全性。SAR443820是一种具有穿透血脑屏障能力的新型中枢神经系统渗透性RIPK1小分子抑制剂。这是中国首次参与针对ALS的国际多中心研究新药临床试验，该试验启动后，中国6个中心的受试者入组速度一直居全球首位。与此同时，两款在国家新药评审中心注册登记的新药临床试验也正在进行之中，它们分别是中药藿苓生肌颗粒和自由基清除剂硝酮嗪，目前两项临床研究均已完成全部受试者的入组，按计划正在随访观察之中。

在药物研发的同时，脑机接口等新兴技术不断向前发展，对提高ALS患者的生活质量也显示出越来越大的意义。换言之，即便疾病一时尚难以治愈，但通过这些新兴技术，患者在语言和思想感情交流方面的提高，将大大提高患者的生活质量。

以往ALS患者与人的交流主要通过眼控仪，即通过眼球在某些字符上停留一定时间来拼写交流内容，但这种内容输出速度很慢，且如果患者的眼球活动受到影响，便会直接阻碍患者的沟通，比如某些中晚期眼球活动受限的ALS患者。近年来，越来越多的研究报道了ALS患者通过脑机接口技术，可实现用“意念”完成以上功能。

脑机接口技术是直接提取ALS患者的脑电波，即所谓的“意念”，来实现ALS患者的操作和交流的需求。这种方式已能实现ALS患者与外界的即时交流，与正常人之间的对话几乎没有差异。在新冠疫情期间，一位完全瘫痪不能进食和言语的患者，可自如地通过上述“意念”并结合AI的面部表情模拟，自如地实现跨洋视频交流和讨论。