作者：黄琳娜 解立新 詹庆元 

1. 中日友好医院呼吸中心呼吸与危重症医学科 国家呼吸医学中心 呼吸和共病全国重点实验室 呼吸系统疾病国家临床医学研究中心 中国医学科学院呼吸病学研究院，北京 100020；

2. 解放军总医院呼吸与危重症医学部，北京 100091

摘 要

2025年11月欧洲药品管理局发布了《急性呼吸窘迫综合征治疗药物临床研究指南》的第二次修订版，并于2026年6月1日正式生效。本次修订主要集中在急性呼吸窘迫综合征（ARDS）定义、研究人群选择、疗效评估终点选择、随机双盲研究设计、安全性评估，以及老年人和儿童等特殊人群等方面，并给出了详细的监管建议。本文将从临床研究者的角度，解读该指南的核心内容与监管逻辑，并结合中国本土的临床研究实践，就研究人群与评估终点选择等关键问题提出相应见解，并就ARDS的研究策略，包括统计方法改进、基础治疗规范化等进行拓展讨论，为国内ARDS药物临床研究提供参考。

关键词

呼吸窘迫综合征；临床研究；欧洲药品管理局；全球新定义；疗效评估终点；研究策略

1ARDS的定义与诊断标准

EMA 2025年修订版指南明确要求临床研究方案必须说明所采用的ARDS诊断标准。该指南正式承认并详细对比了目前国际并行的两套定义体系：柏林定义与全球新定义。二者虽均基于起病时机、胸部影像学、肺水肿起源和氧合指数这四部分核心要素，但在适用人群与评估终点上存在关键差异。这反映了监管机构对全球新定义的正式认可，并要求研究者在研究设计初期阶段明确选择。

全球新定义显著扩展了研究人群，特别将接受经鼻高流量氧疗（high flow nasal oxygen，HFNO）或无创机械通气（non-invasive mechanical ventilation，NIV）的非插管患者也一并纳入。回顾性研究显示，采用新定义后，ARDS的诊断率可提高约40%^［7］。这使得基于全球新定义的试验人群更贴近真实世界，并将ARDS诊断和干预的时机提前。这对于ARDS的及时治疗有积极意义，然而，对于临床研究却带来了以下新的方法学挑战。（1）人群异质性增加：既往ARDS药物研发失败率极高，这可能与既往试验多选择危重的插管患者作为研究对象相关。该类患者已进入弥漫性肺泡损伤甚至早期纤维化阶段，通常已形成不可逆性肺结构损伤。同时，肺保护性通气、俯卧位通气等支持治疗本身已大幅降低病死率，使药物的额外生存获益被掩盖。新定义下的非插管患者处于疾病早期阶段，肺泡上皮和血管内皮损伤尚处于可逆期。这一人群的纳入使干预时机前移，为阻止疾病进展提供了可能。（2）终点评估复杂化：研究显示，约80%的患者初始为接受HFNO或NIV呼吸支持^［8］。27%~38%的HFNO患者和约50%的NIV患者因疗效不佳转为有创机械通气^［8-10］，进展至气管插管的中位时间约为3 d^［9］，而其余患者的病情则趋于好转，直至脱离呼吸支持出院。因此非插管患者好转或恶化的双向转归更应被关注。对于非插管患者，如果某一药品能够快速改善氧合，有效避免插管并加快脱离呼吸支持进程，则临床意义重大，可缩短住院时长并减少医疗支出。（3）治疗标准化难度提升：不同中心对HFNO、NIV和有创机械通气的应用指征、参数设置、升级/撤离时机的把握差异较大，可能影响治疗效果的评价。

国内研究者在采用新定义时，应在方案设计阶段重点关注以下几个方面：（1）根据药物作用机制和潜在药效，审慎选择纳入插管和（或）非插管患者；（2）需针对不同的呼吸支持方式，制定统一、客观的呼吸支持升级和撤机标准；（3）如果同时纳入插管和非插管患者，考虑按呼吸支持方式进行分层随机化，并在分析阶段评估不同亚组的疗效。

2药理学、生物标志物与标准化治疗

ICU患者常存在低蛋白血症、体液分布改变和器官功能障碍，需充分考虑其对药物代谢的显著影响。建议早期在目标人群中进行药代动力学研究，并利用建模模拟技术指导剂量选择，尤其需关注体外生命支持（如体外膜肺氧合、连续性肾脏替代治疗）条件下的药物清除。

EMA 2025年修订版指南鼓励探索用于风险分层、疾病分型或机制验证的生物标志物，但其应用必须基于充分的科学验证。若计划开发用于辅助诊断的全新检测方法，需与药物同步研发，并确保检测方法快捷且适用于临床实践。

为确保试验结果的科学与可解读性，必须在方案中遵循新近发布的国际指南（如欧洲重症监护医学学会指南^［11］），对所有患者的基础治疗进行预先定义，并尽量保证标准化及一致性。

ARDS病因多样性、病理生理机制差异和临床表型异质性是导致既往药物研发屡遭失败的重要原因。EMA 2025年修订版指南中虽未设立独立章节，但针对如何应对异质性提出了多条建议。笔者建议国内研究者在研究设计初期阶段参考以下建议。（1）规范化基础治疗：应将目前所有已写入指南、具有循证医学支持的诊疗措施（如肺保护性通气、俯卧位通气、保守性液体管理等）作为试验的背景治疗，以防止因各中心诊疗习惯差异导致患者预后出现明显偏倚。只有在高水平的同质化基础治疗之上，药物疗效才可能被准确识别。（2）改进统计方法与分层：该指南推荐根据病因、疾病严重程度、呼吸支持方式等进行分层随机化，并在分析中纳入预设的亚组分析。此外，可采用适应性设计、富集策略等提高试验效率。例如，对预后较差的中重度ARDS患者采用预后富集，或在明确的时间窗内（如诊断后24~48 h）入组以抓住干预敏感期。（3）精准靶向研发：近年来，不同ARDS亚型的识别为精准治疗提供了可能。该指南鼓励在探索性研究中验证生物标志物与亚型的关联，并通过有序的研发路径实现基于亚型的药物开发。这不仅有助于提高试验成功率，也可为个体化精准治疗提供依据。

在此基础上，笔者建议药物研发靶点的选择应遵循以下原则。（1）机制为核心：靶点应具有明确的ARDS病理生理学依据，优先选择在多个动物模型及人类样本中验证的通路。（2）病因匹配性：病毒性ARDS与非病毒性ARDS在凝血紊乱、免疫应答等方面存在显著差异，靶点选择应相应调整。（3）生物标志物导向性：靶点效应需有对应的生物标志物，且可进行实时监测，以便在早期试验中进行药效学验证和剂量优化。（4）临床可转化性：应优先选择具备成药性基础，且与现有标准治疗无严重叠加毒性的靶点，以缩短转化周期。

3疗效评估终点

4确证性研究

5总结与启示

EMA 2025年修订版指南为ARDS药物临床研究提出了系统科学的建议，为中国的临床研究设计和开展提供了重要启示。（1）研究设计：根据药物作用机制和潜在药效选择目标人群［插管和（或）非插管患者］，并根据呼吸支持模式进行分层。建议在研究方案中预先明确定义撤机/脱离呼吸支持成功标准。对于轻度ARDS或非插管患者，可根据指南推荐采用“第28天存活且无呼吸支持患者比例”作为主要终点；也可选择“28 d内无呼吸支持存活天数”^［12］等非病死率的关键临床获益指标作为主要终点，以兼顾样本量可行性与临床意义。全面引入ICH E9（R1）估计量原则^［15］，预设处理伴发事件（如使用挽救治疗、撤机失败）的策略，并进行敏感性分析。（2）生物标志物与亚型研究：在早期试验中进行生物标志物的监测，以探索其与疗效的关联。参照高/低炎症亚型的分类逻辑，设计针对特定亚型的验证性试验。建议国内多中心合作建立ARDS生物样本库与表型数据库，为创新药物的研发提供支撑。若研究药物依赖特定生物标志物筛选人群，应与诊断试剂同步研发。（3）长期随访：推荐设定6个月、12个月长期随访窗，系统评估肺功能、认知功能、肌肉功能和生活质量（EQ-5D、SF-36），并基于ICU登记系统或区域医疗数据中心，建立标准化的长期随访流程，降低失访率。（4）创新设计：对于计划采用适应性设计、贝叶斯分析方法、真实世界数据作为外部对照等创新设计，应尽早与监管机构进行科学建议沟通。儿科ARDS研发应遵循PALICC-2诊断标准^［16］，并与成人研发同步规划，或通过成人数据外推，结合儿科药代动力学分析桥接研究加速审批。

我国患者资源丰富，国内学者积极参与LUNG SAFE^［17］等全球流行病学研究，参与全球新定义的制定，国内诊疗指南及专家共识^［18-19］及时更新，HFNO、俯卧位通气、体外膜肺氧合等技术广泛应用，ARDS的临床诊治已实现与国际的全面接轨。当前，ARDS定义更新与国际监管路径日趋清晰，中国研究者应与制药工业界积极合作，推动更多中国原研创新药物的成功研发上市，并最终惠及广大ARDS患者。