Shao D, Yu T, Xiao Y, Shao Z. Cancer-immunity cyclebased molecular subtypes in breast cancer predict the response to immunecheckpoint inhibitors. Cancer Biol Med. 2026; 23: 925-945. doi: 10.20892/j.issn.2095-3941.2025.0611

研究流程图

基于Cancer-Immunity Cycle构建乳腺癌免疫分型体系

研究团队基于Cancer-Immunity Cycle（CIC）理论，从抗原释放、抗原呈递、T细胞激活、免疫细胞募集、肿瘤浸润和肿瘤杀伤六个关键环节出发，构建126基因特征集，并在752例乳腺癌患者中建立CIC评分体系。通过无监督聚类分析，将乳腺癌划分为三种具有显著生物学差异的亚型：免疫冷型（C1）、抗原呈递缺陷型（C2）和免疫热型（C3）。与传统“冷肿瘤—热肿瘤”分类不同，该体系能够从免疫循环全过程揭示患者免疫缺陷发生的具体环节，为理解乳腺癌免疫异质性和精准制定免疫治疗策略提供了新的理论框架。

三种CIC亚型的鉴定

（A） 基于乳腺癌患者六个癌症免疫循环（Cancer-Immunity Cycle, CIC）步骤计算的Pearson相关系数热图（上）。基于距离的聚类分析将患者划分为三个不同的聚类亚群。下方热图展示了各患者在六个CIC步骤中的富集评分情况。（B） 箱线图显示三种CIC亚型中六个CIC步骤的富集水平差异。

不同CIC亚型对应不同免疫逃逸机制并预测免疫治疗疗效

研究发现，三种亚型具有截然不同的免疫特征。C1亚型表现为CD8⁺T细胞缺乏及M2型巨噬细胞富集，形成典型“免疫排斥”状态。C3亚型则具有丰富的CD8⁺T细胞浸润、较高的IFN-γ活性和活跃的炎症反应，具备对PD-1/PD-L1抑制剂产生应答的免疫基础。C2亚型尽管具有最高的新抗原负荷、肿瘤突变负荷和基因组不稳定性，但其抗原呈递相关基因显著下调，并伴随HLA-I缺失杂合性增加和树突状细胞功能异常，导致肿瘤无法有效向T细胞呈递抗原，从而形成“高TMB但低应答”的特殊免疫逃逸模式。进一步在乳腺癌免疫新辅助队列及多个泛癌种免疫治疗队列中验证发现，C3患者具有最高的病理完全缓解率和生存获益，C1患者疗效最差，而C2患者则受到抗原呈递障碍限制。结果表明，CIC分型不仅能够揭示不同免疫逃逸机制，还能够稳定预测免疫检查点抑制剂疗效。

CIC亚型可预测免疫检查点抑制剂治疗反应与预后

A, B） 基于乳腺癌队列中CIC分型，对远处无转移生存期（DMFS）进行Kaplan–Meier生存分析（A）及Cox回归分析（B）。（C） 在METABRIC队列中，基于CIC分型的DMFS Cox回归分析结果。（D–F） 在接受ICI治疗的可切除乳腺癌（D，n = 69）、转移性黑色素瘤（E，n = 121）及转移性非小细胞肺癌（NSCLC）（F，n = 27）队列中，基于CIC六个步骤的Pearson相关性热图分析显示，各队列中均可稳定识别出CIC亚型结构。所有分析均基于治疗前RNA测序数据完成。（G, H） 箱线图展示可切除乳腺癌（G）及转移性黑色素瘤（H）队列中三种CIC亚型的整体CIC评分以及第2步（抗原呈递）与第4步（T细胞募集）相关特征的富集水平差异。（I） 在可切除乳腺癌接受ICI治疗患者中，不同CIC亚型对应的病理完全缓解率（pCR）差异。（J, K） 转移性黑色素瘤患者中，不同CIC亚型的ICI治疗应答率（J），以及基于CIC分型的总体生存（OS）Kaplan–Meier生存曲线（K）。（L） 转移性NSCLC患者中，不同CIC亚型接受ICI治疗后的获益率差异。

代谢重编程揭示新的免疫治疗干预靶点

为进一步探索不同亚型形成的生物学基础，研究整合代谢组学数据进行分析。结果显示，C1亚型主要富集脂质代谢相关通路，提示代谢异常可能参与免疫抑制微环境形成；C3亚型则富集糖酵解相关通路，与其活跃免疫状态相一致。值得关注的是，C2亚型表现出显著增强的丝氨酸代谢活性。进一步筛选发现，丝氨酸合成通路关键酶PSAT1在C2中显著高表达，并与抗原呈递相关信号密切相关。研究提示，PSAT1可能成为连接代谢重编程与免疫逃逸的重要枢纽分子，其异常激活可能参与抗原呈递功能受损的形成过程。该发现为C2亚型患者提供了新的治疗思路，即通过靶向代谢异常恢复抗原呈递功能，从而增强免疫治疗敏感性。

PSAT1调控C2亚型的CIC缺陷

（A） 火山图展示C2组与其他组相比的594种已注释极性代谢物差异，并按代谢物类别进行颜色标注。（B） 火山图显示C2组与其他组相比富集的代谢相关基因差异表达情况。（C） 不同CIC亚型中丝氨酸代谢通路相关基因的表达比较分析。（D） PSAT1表达水平与多种免疫调控基因（包括IL10、CD274和TGFB1）的相关性分析。（E） 在HCC1806细胞中通过siRNA敲低PSAT1后，免疫调控相关基因的相对mRNA表达变化（n = 3个独立重复实验）。柱状图表示均值±标准差，P值采用Student’s t检验。（F） 根据PSAT1表达水平分组，乳腺癌患者无复发生存（RFS）及总体生存（OS）的Kaplan–Meier生存曲线分析。

本研究首次从Cancer-Immunity Cycle整体框架出发，对乳腺癌进行了系统性免疫分层，将患者划分为免疫冷型（C1）、抗原呈递缺陷型（C2）和免疫热型（C3）三大亚群。不同于传统“冷肿瘤—热肿瘤”的二元分类模式，该研究特别识别出具有独特生物学意义的C2亚型，揭示了“高TMB但低应答”的潜在机制，即HLA缺失和抗原呈递障碍导致肿瘤无法被有效识别。

更重要的是，作者通过基因组学、单细胞组学和代谢组学整合分析，进一步发现PSAT1可能成为连接代谢重编程与免疫逃逸的重要节点，为联合代谢治疗和免疫治疗提供了理论依据。

总体而言，该研究建立了一个兼具生物学解释力与临床转化价值的免疫分型体系，不仅有望优化乳腺癌ICI治疗人群筛选，也为未来开发针对不同免疫缺陷环节的精准联合治疗策略提供了重要参考。对于当前正在快速发展的新辅助免疫治疗时代，这一工作具有较高的临床应用前景和推广价值。