T-DM1是将经典的抗HER2靶向药物曲妥珠单抗与抑制微管聚集的化疗药物美坦新通过硫醚连接子连接而成。多项研究表明T-DM1在HER2阳性乳腺癌中疗效较好，也成为全球首个获批的单药治疗实体瘤的ADC 。

T-DM1在HER2阳性胃癌中也有探索。GATSBY研究为一项国际随机、开放标签、2/3期研究，纳入415例HER2阳性晚期胃癌或胃食管结合部腺癌患者，二线采用T-DM1或紫杉醇治疗。T-DM1和紫杉醇治疗组的中位总生存（OS）期分别为 7.9个月 和 8.6个月（P=0.86），中位无进展生存（PFS）期分别为2.7和2.9个月（P=0.31），3~4级不良事件发生率分别为59.8% 和70.3%。GATSBY研究显示在HER2阳性晚期胃癌二线治疗中，T-DM1疗效并不优于紫杉醇。

T-DM1治疗HER2阳性胃癌失败的原因可能为：

DS-8201是一个新型的ADC药物，由人源化抗HER2抗体、酶切肽连接体和新型DNA拓扑异构酶I抑制剂deruxtecan组成。可裂解的连接子在血液循环中结构稳定，药物脱落率低，从而降低毒副反应，且DS-8201具有高效的“旁观者效应”。DS-8201目前在乳腺癌、胃癌、结直肠癌中进行了若干研究，显示出良好的抗肿瘤活性。

DS8201-A-J101是一项探索DS-8201治疗晚期实体肿瘤患者的Ⅰ期研究。本研究纳入了44例晚期HER2阳性胃癌或胃食管交界癌患者，其中19例（43.2%；95% CI，28.3%~59.0%）对DS-8201有明确的客观缓解。

DESTINY-Gastric01研究是一项多中心、Ⅱ期研究，共入组187例先前接受过至少2种方案治疗后疾病进展的HER2阳性晚期胃癌或胃食管交界腺癌患者。HER2阳性定义为免疫组化“3+”或免疫组化“2+”/荧光原位杂交“+”。患者按2:1随机分配至DS-8201 6.4 mg/kg组（n=125）和医师选择化疗组（n=62，其中55例接受伊立替康治疗，7例接受紫杉醇治疗）。

DS-8201组的客观缓解率和OS期显著优于化疗组：两组的客观缓解率分别为51%和14% （P<0.001），中位OS期分别为12.5个月和8.4个月（P=0.01），中位PFS期为5.6个月和3.5个月。最常见3级及以上不良反应是中性粒细胞计数下降、贫血和白细胞计数下降。此外，DS-8201组有12例患者出现药物相关性间质性肺病或肺炎（9例1~2级，3例3~4级），1例药物相关死亡（由于肺炎）。基于该研究，DS-8201成为首个被美国食品药品管理局批准用于治疗接受过至少2种方案的HER2阳性晚期胃癌或胃食管交界腺癌的患者的ADC 。

2021年欧洲肿瘤内科学会年会（ESMO 2021）报道了一项开放标签、单臂Ⅱ期研究（DESTINY-Gastric02）的结果。该研究入组一线含曲妥珠单抗治疗后疾病进展的HER2阳性胃癌及胃食管结合部癌患者，评估DS-8201二线单药治疗的疗效与安全性。主要研究终点为客观缓解率。

本研究共入组79例患者，截至2021年4月9日，客观缓解率为38%，疾病控制率为81%，中位PFS期为5.5个月，中位治疗持续时间为4.3个月（0.7~15.9个月）。最常见的导致停药的不良事件为肺炎（3.8%）和间质性肺病（2.5%），最常见的导致药物减量不良事件为恶心（7.6%）和中性粒细胞计数减少（5.1%）。DESTINY-Gastric02为DS-8201作为有价值的二线HER2靶向治疗选择提供了临床证据，并支持正在进行的Ⅲ期随机试验DESTINY-Gastric04（NCT 04704934）。

2021年，Gastric Cancer上发表一项维迪西妥单抗在HER2阳性实体瘤中进行的Ⅰ期研究。该研究由两部分组成：剂量递增队列中RC48的给药剂量为0.1 mg/kg ~3.0 mg/kg；剂量扩展队列给药剂量为2.0 mg/kg（每2周一次）。

该项研究共纳入57例患者，最大耐受剂量未达到，Ⅱ期推荐剂量为2.5 mg/kg（每2周一次）。RC48耐受性良好，最常见的3级及以上不良事件包括中性粒细胞减少（19.3%）、白细胞减少（17.5%）、感觉减退（14.0%）和结合血胆红素升高（8.8%）。研究中4例患者死亡，其中3例被认为与RC48有关。

对于所有可评估疗效的57例患者，包括47例胃癌，4例尿路上皮癌和6例其他瘤种患者，客观缓解率和疾病控制率分别为21.1%和49.1%。进一步分析显示HER2 免疫组化“2+”/荧光原位杂交“−”与免疫组化“2+”/荧光原位杂交“+”和免疫组化“3+”的患者反应相似。

该研究显示维迪西妥单抗对HER2阳性实体瘤具有良好的耐受性和抗肿瘤活性，包括免疫组化“2+”/荧光原位杂交“−”的胃癌。

C008研究是一项开放、多中心Ⅱ期研究，纳入三线及以上HER2过表达的局部晚期或转移性胃癌患者。本研究扩大了HER2阳性的定义人群，入选了免疫组化“2+/3+”的患者。截至2020年6月22日，C008研究纳入127L例接受二线化疗的HER2过表达胃癌或胃食管结合部腺癌患者，客观缓解率和疾病控制率为24.4%和41.7%，PFS期和OS期分别为4.1个月和7.6个月，这些数据说明该药可有效治疗HER2阳性晚期胃癌。基于C008研究，中国国家药品监督管理局批准维迪西妥单抗上市。

维迪西妥单抗不仅改写了晚期胃癌抗HER2后线治疗的格局，而且对ADC在HER2阳性胃癌中的扩展使用奠定了基础。

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