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原发性胆汁性胆管炎(PBC)是一种典型的器官特异性自身免疫性疾病，由自身反应性T细胞攻击和胆管细胞破坏介导。尽管自体免疫在PBC有明确的作用，但免疫导向疗法未能阻止PBC的发生，包括对其他自体免疫疾病有效的生物疗法。微小核糖核酸失调与发病机制有关(PBC)。在PBC显性负转化生长因子-β受体(dnTGFβRII)小鼠模型中，自反应性CD8 T细胞起主要致病作用，并表现出一种显著的miRNA下调模式。依诺沙星是一种小分子氟喹诺酮类药物，可增强微小核糖核酸的生物功能，部分是通过稳定反式激活反应核糖核酸结合蛋白(TRBP)与精氨酸2 (Ago2)的相互作用实现的。
假设用依诺沙星纠正dnTGFβRII小鼠的异常T细胞miRNA表达可以调节自身反应性T细胞功能，预防PBC。研究表明，dnTGFβRII CD8 T细胞可显著降低肝脏中miRNA生物发生分子P4ha1（脯氨酸4-羟化酶1）和精氨酸2的水平，同时颗粒酶B和穿孔素水平显著升高。依诺沙星可显著上调dnTGFβRII CD8 T细胞的miRNAs，有效治疗dnTGFβRII小鼠的自身免疫性胆管炎。依诺沙星在细胞内外直接改变了T细胞，导致记忆亚群数量改变，增殖减少，IFNγ（干扰素）的产生减少。依诺沙星显著降低了CD8 T细胞转录因子Runx3（欠幅脉冲相关的转录因子3）的表达，并显著降低了穿孔素在mRNA和蛋白水平上的表达。
依诺沙星增加dnTGFβRII CD8 T细胞中miRNA的表达，降低CD8 T细胞的致病性，并有效地阻止自身免疫性胆道疾病的进展。miRNA途径的靶向治疗是一种新的自身免疫治疗方法，可纠正自身反应性T细胞中的异常的病态miRNA。
用依诺沙星治疗人类原发性胆管炎(PBC)模型——显性负转化生长因子βRII小鼠，可上调CD8 T细胞miRNA，减少T细胞自身免疫表型，并有效治疗自身免疫性胆管炎。
摘译自 Hepatology, 2021. [Epub ahead of print]
（吉林大学第一医院 李丽 华瑞报道）
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