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母义明教授：具有改善心脏-肾脏-代谢综合征作用的抗高血糖药物

2024-05-24作者：论坛报苌田田资讯

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5月18-19日，“2024北大糖尿病论坛”于北京盛大召开！来自全国各地的专家学者齐聚一堂，围绕“心血管-肾脏-代谢综合征（CKM）”议题，分享了精彩纷呈的学术论述。

解放军总医院第一医学中心母义明教授从CKM综合征病理生理机制出发，基于循证医学成果，系统介绍了具有改善CKM综合征的抗高血糖药物。

母义明教授发言现场

为什么代谢性疾病、CVD、CKD共病应被视为一种综合征？

2型糖尿病（T2DM）、心血管疾病（CVD）和慢性肾脏病（CKD）是全球三大慢性疾病，三者通常共存，且一种疾病会增加其他疾病的发病风险。

过度脂肪累积（尤其是内脏脂肪）会导致炎症、胰岛素抵抗以及代谢风险，导致包括CVD在内的全身疾病；且代谢异常在心肾相互作用的病理生理机制中发挥了重要作用；此外，肾功能不全也越来越被认为是代谢性危险因素和CVD（尤其是心衰）的关键介质。

因此，糖尿病等代谢性疾病以及CVD、CKD这三大类疾病不应作为单独的疾病管理，而应被视为一种关联密切的综合征。

CKM的定义与分期

2023年，美国心脏协会（AHA）提出：将CKM定义为一种健康紊乱，是由肥胖、糖尿病、慢性肾脏疾病和心血管疾病（包括HF、心房颤动、冠心病、脑卒中和外周动脉疾病）之间病理生理相互作用导致的全身性疾病。

CKM的定义包括了CVD风险人群及CVD患者，可导致多器官功能障碍和较高的不良心血管结局风险。

依据病理生理机制、疾病风险和防治的可能性，可将CKM分为5期。

CKM的分期

CKM 0期：无CKM危险因素

即BMI、腰围、血糖、血压、血脂均正常，且无CKD或亚临床/临床CVD。

CKM 1期：过度或异常的脂肪积累

即超重/肥胖、腹型肥胖或脂肪组织功能异常，但未合并其他代谢危险因素或CKD。

CKM 2期：存在代谢风险因素和CKD

即合并代谢危险因素（高甘油三酯血症≥135mg/dl、高血压、糖尿病、代谢综合征）或中等至高危CKD。

CKM 3期：患CKM且合并亚临床CVD

经评估为高危CVD或极高危CKD，应视为与CKM 3期处于同等危险程度。

CKM 4期：患CKM且合并CVD

4a期无肾衰竭；4b期合并肾衰竭。

具有改善CKM综合征的抗高血糖药物

T2DM、CVD和CKD经常共存，且具有共同的相互作用的病理生理机制，因此CKM综合征的治疗应采用具有多重作用靶点的整体治疗策略，从而产生协同作用，改善患者预后。

现已证实，具有改善CKM综合征的抗高血糖药物主要包括GLP-1RA和SGLT2i。

GLP-1RA降糖机制

GLP-1是一种内源性肠促胰素，主要由肠道L细胞分泌，作用于胰岛β细胞上的GLP-1受体，以葡萄糖浓度依赖的方式促进胰岛素分泌。

GLP-1RA心肾获益机制

GLP-1受体也广泛分布于全身多个器官或组织，除胰腺外，还包括中枢神经系统、胃肠道、心血管系统、肝脏、脂肪组织、肌肉等，具有多重生物学效应。

作用于中枢神经系统，抑制食欲，减少脂肪累积，减轻体重；
调节血脂，改善脂肪肝；
作用于肾脏，降低白蛋白尿及延缓GFR下降；
作用于血管，降低血压及改善微循环和冠脉血流；
改善动脉粥样硬化，抑制炎症；
减少心肌细胞凋亡，抑制炎症，改善心肌糖代谢。

SGLT2i降糖机制

SGLT2i通过抑制近曲肾小管中参与葡萄糖重吸收的SGLT2，降低肾糖阈，减少尿液中葡萄糖的重吸收，发挥降糖和利尿作用。其降糖作用不影响胰岛素水平，不依赖于胰腺β细胞的功能，与胰岛素抵抗的程度无关。

SGLT2i心肾获益机制

SGLT2i主要通过增加尿糖和钠的排泄发挥心肾保护作用：

尿糖和钠排泄增加导致入球小动脉收缩，降低肾小球压力，改善GFR；
葡萄糖重吸收减少导致动静脉葡萄糖浓度差增大，激活肾神经，将信号传递到肝脏，增加肝脏葡萄糖的产生；
通过降糖解除糖毒性，改善β细胞功能和肌肉胰岛素敏感性；增加胰高血糖素的分泌，与肾神经和交感神经系统（SNS）的激活相一致，刺激肝脏葡萄糖的产生；
作用于血管，降低血压及改善微循环和冠脉血流；
改善动脉粥样硬化，抑制炎症；
通过降低血容量、降压及改善动脉硬化降低心室容积、增加室壁顺应性和减少心肌耗氧量，从而减少心血管事件和心衰的风险。

研究显示，GLP-1RA与SGLT2i均可减少复合终点3P-MACE的发生，降低心血管死亡风险。

GLP-1RA对心血管复合终点和心血管死亡的影响

SGLT-2i对心血管复合终点和心血管死亡的影响

GLP-1RA在MACE及MACE每个组成部分上的一致性获益表现，提示该类药物抑制动脉硬化及血栓事件；
SGLT-2i则更有可能因为保护肾脏、利钠利尿、改善心肌代谢，从而减少心力哀竭及其所致心血管死亡，最终改善MACE复合终点。

两项研究显示，GLP-1RA可显著降低糖尿病患者远期心肌梗死风险，但SGLT2i未见卒中方面的显著获益。

GLP-1RA对心肌梗死的影响

SGLT2i对心肌梗死的影响

此外，研究显示，GLP-1RA与SGLT2i均可减少肾脏结局事件的发生，分别降低肾脏复合终点风险14%和38%。

GLP-1RA对肾脏结局的影响

SGLT2i对肾脏结局的影响

如何综合管理CKM综合征？

AHA推荐，根据CKM的不同分期给予相应的管理措施。总体来说，早期（1-3期）CKM的管理目标为预防心血管疾病，包括减重、降压、调脂、降糖以及亚临床CVD和CKD的管理；已合并心肾疾病的4期CKM患者管理目标为提供心血管疾病的优质诊疗。

国内外指南/共识均推荐

具有心血管获益的新型降糖药物GLP-1RA或SGLT-2i类药物用于合并CVD/CVD高风险的T2DM患者，以降低心血管不良事件风险。

《2023 ESC糖尿病患者心血管疾病管理指南》推荐：

对于合并ASCVD的糖尿病患者，建议独立于血糖控制，在标准治疗（抗血小板、降压或降脂）的基础上，使用GLP-1RA和/或SGLT2i，以降低心血管风险
对于合并HF的T2DM患者，建议使用SGLT2i治疗糖尿病和慢性HF，以减少HF住院；
最后，对于糖尿病合并CKD患者，建议在ACEI或ARB的基础上，使用SGLT2i和（或）非奈利酮，以降低心血管和肾衰竭的风险。

此外，CKM的管理需要以患者为中心的多方协作，包括医疗机构、决策者、支付方和众多利益相关者之间的多层次合作，包括：

社区支持、医疗中心内外部协作、促进多学科护理及肥胖的综合管理，加强CKM综合征教育和相关的研究；
健康社会决定因素和药物可及性也是CKM综合管理的重要组成部分。

参考资料：

1.“2024北大糖尿病论坛”会议现场

2. McGuire DK, Shih WJ, Cosentino F, et al. Association of SGLT2 Inhibitors With Cardiovascular and Kidney Outcomes in Patients With Type 2 Diabetes: A Meta-analysis. JAMA Cardiol. 2021;6(2):148-158.

3. Sattar N, Lee MMY, Kristensen SL, et al. Cardiovascular, mortality, and kidney outcomes with GLP-1 receptor agonists in patients with type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis of randomised trials. Lancet Diabetes Endocrinol. 2021;9(10):653-662.

来源：中国医学论坛报今日内分泌

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