近日，复旦大学附属肿瘤医院核医学科宋少莉教授团队的最新研究成果「⁶⁸Ga/¹⁷⁷Lu-labeled nectin4-targeted covalent bicyclic peptide: a novel nectin-4-targeted radioligands for theranostic of urothelial carcinoma」在期刊《Journal of Nanobiotechnology》（Q1，影响因子12.6）在线发表。研究基于硫(VI)-氟交换反应（SuFEx）生物正交策略，开发了⁶⁸Ga/¹⁷⁷Lu双标记的Nectin-4靶向共价双环肽（⁶⁸Ga/¹⁷⁷Lu-FZ-NRs），通过体内外实验及首次人体研究，验证了该探针在尿路上皮癌诊疗一体化中的有效性与安全性，并完成了从临床前研究到首次人体试验的关键转化，为该疾病的精准诊疗提供了新的分子工具与学术思路。

1.背景

Nectin-4在尿路上皮癌（UC）相关疾病中的表达显著升高，成为诊断与治疗的重要靶点。尽管FDA已批准的Nectin-4靶向药物Enfortumab vedotin在UC中具有疗效，但约三分之一的转移性患者因Nectin-4表达下降或丢失而治疗失败，且表达的异质性要求对诊疗进行无创定量评估。现有检测存在多项局限：活检虽为金标准，但具有侵入性且难以实现动态监测；传统以Nectin-4为靶向的放射性配体因分子量较大而成像迟缓，肿瘤信号与背景信号的比值偏低；非共价双环肽配体清除速度较快，但在肿瘤中的滞留时间有限；此外，抗体类治疗也面临穿透肿瘤的挑战。再者，放射性配体治疗受限于较短的肿瘤滞留时间和较低的摄取效率，且现有修饰策略可能引发对正常组织的辐射毒性。因此，亟需开发一种兼具高靶向性、延长肿瘤滞留并降低对正常组织辐射毒性的Nectin-4靶向诊疗一体化放射性配体。

本研究采用SuFEx生物正交策略，在团队此前基于非共价结合的⁶⁸Ga-FZ-NR-1基础上，设计并合成了用于靶向Nectin-4的⁶⁸Ga/¹⁷⁷Lu标记的共价双环肽放射性配体—⁶⁸Ga/¹⁷⁷Lu-FZ-NR-5/6/7。研究覆盖体外和体内的多维度评估。

2.临床前和临床转化研究

2.1体外验证：优异的靶点亲和力、放化纯度与稳定性

体外实验结果显示，该系列探针前体FZ-NR-5/6/7与Nectin-4蛋白均具有纳摩尔级的高结合亲和力；经放射性标记与纯化后，⁶⁸Ga/¹⁷⁷Lu-FZ-NRs放化纯度超95%，在生理盐水与胎牛血清中孵育48小时仍保持良好稳定性，亲水特性可保障其体内快速清除、降低正常组织本底信号。细胞摄取与阻断实验进一步证实，该系列探针可被Nectin-4高表达的尿路上皮癌细胞特异性摄取，靶点结合特异性显著。

2.2临床前显像：优异的肿瘤靶向性与体内安全性

荷瘤小鼠microPET/CT显像结果显示，⁶⁸Ga-FZ-NRs在Nectin-4高表达的尿路上皮癌移植瘤中富集显著，脱靶结合水平极低，注射后60分钟肿瘤/肌肉比值即超4.90，且随时间推移显像对比度持续提升；探针⁶⁸Ga-FZ-NRs主要经肾脏尿路途径排泄，血液清除速度快，在正常组织中无明显滞留，系统安全性评价证实其在实验剂量范围内对实验动物无明显毒副作用，具备优异的临床转化潜力。

2.3治疗评价：显著延长肿瘤滞留窗口，强效抑瘤且安全性良好

针对治疗用途开发的¹⁷⁷Lu标记共价探针¹⁷⁷Lu-FZ-NR-5/6/7，较非共价对照探针¹⁷⁷Lu-FZ-NR-1实现了性能的提升：肿瘤摄取量在注射后24小时平均提升约4倍，肿瘤内滞留时间延长4倍、最长可达48小时。在荷瘤小鼠治疗实验中，高低两个剂量组的¹⁷⁷Lu-FZ-NRs均能显著抑制肿瘤生长，实验动物体重波动在安全范围内，主要脏器无明显病理损伤，展现出优异的抗肿瘤疗效与生物安全性。

2.4 首次人体研究：验证临床安全性、诊断精准性与高灵敏度

研究团队同步开展了17例尿路上皮癌患者的首次人体PET/CT显像临床试验，结果显示，⁶⁸Ga-FZ-NRs注射后无药物相关不良事件发生，安全性良好。探针在人体内的代谢特征与临床前研究高度一致，主要经尿路排泄，绝大多数正常组织生理摄取极低，肿瘤/本底比值优异。与临床常规¹⁸F-FDG PET/CT对照显像证实，共价⁶⁸Ga-FZ-NRs可精准识别膀胱原发灶、区域淋巴结转移、远处骨转移等病灶，定位与¹⁸F-FDG高度匹配，病灶最大标准化摄取值（SUVmax）相近，诊断准确性优异；尤其针对尿道黏膜病灶、微小骨转移灶，该探针的摄取水平与检出灵敏度显著优于¹⁸F-FDG，可实现传统显像手段难以识别的微小病灶的精准检出，同时可无创量化反映肿瘤组织Nectin-4的表达水平，为患者的靶向治疗人群筛选、疗效动态监测提供了精准的影像学依据。

3.总结

本研究首次将SuFEx生物正交共价修饰策略引入Nectin-4靶向双环肽放射性配体的开发中，成功构建了兼具高放化纯度、高靶点亲和力、长肿瘤滞留时间、优异体内安全性的⁶⁸Ga/¹⁷⁷Lu-FZ-NRs诊疗一体化探针，实现了“⁶⁸Ga PET显像精准评估靶点 + ¹⁷⁷Lu放射性配体治疗精准打击肿瘤”的全流程闭环。该研究不仅为尿路上皮癌的无创靶点评估、精准诊疗提供了全新的分子工具，为Nectin-4靶向的肿瘤治疗奠定了重要的临床转化基础，同时也证实了共价分子工程策略在优化多肽类放射性药物性能中的重要价值，为双环肽类放射性配体的开发与优化提供了全新的研究思路，未来有望进一步推广至其他Nectin-4高表达实体瘤的诊疗一体化研究中。

复旦大学附属肿瘤医院核医学科是上海分子影像探针工程技术研究中心，上海市科委新型放射性药物研发和应用评价技术平台，浦东新区产医融合创新中心。拥有放射性药品使用许可证Ⅳ类证书，科室已临床转化40多种新型分子影像探针，在肿瘤精准诊断、分期、疗效预测和活体内靶点表达的评估方面发挥着重要作用，已成为复旦肿瘤的特色品牌之一。近年来，科室人才队伍建设日益提升，一批获得上海市领军人才、上海市优秀技术带头人、上海市青年拔尖人才、上海市「浦江人才计划」、上海市「医苑新星」、上海市「扬帆计划」及「雏鹰计划」等中青年医学人才脱颖而出。2021~2025年科室获得包括国自然重点、科技部重点等在内的国家级项目19项、省部级项目12项，承担GCP项目33项。多项研究成果发表于JCI、Advanced Science、JNM、EJNMMI、Clinical Cancer Research、 ACS Nano等国际权威期刊，申请专利20余项，成功实现5项高达数千万元的商业转化。科室的学科地位与学术声誉不断提升。