作者：首都医科大学附属北京友谊医院 马国栋 赵慧强

凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的活化需要还原型维生素K，维生素K拮抗剂（VKA）可以抑制环氧型维生素K还原酶，通过减少还原型维生素K来抑制上述凝血因子的活化，对凝血瀑布的多个步骤起抑制作用，其抗凝作用需等原有已活化凝血因子消耗后才能达到最大效果。

华法林有效半衰期为平均40小时，维持量口服24小时内起效，3~4天达到最大抗凝效果，决定其起效时间的是维生素K依赖凝血因子的半衰期。

华法林经肝脏CYP450酶尤其是CYP2C9代谢，饮食、药物、遗传差异等对华法林作用效果影响明显。如果饮食中摄入过多维生素K，每日口服华法林的剂量甚至需要20 mg才能达到满意的抗凝效果，因此服药期间应尽量保持维生素K摄入量稳定。

遗传因素还可导致患者对华法林十分敏感，常用剂量即可导致国际标准化比值（INR）明显升高，且华法林治疗窗较窄，需频繁监测凝血指标，导致服药依从性差。

如果静脉应用维生素K，数个小时后维生素K依赖凝血因子才能充分羧基化，INR才会明显降低。若病情紧急，需输入含有凝血因子的新鲜冰冻血浆。

口服直接抗凝剂是近年来抗栓药物方面重要的进展之一。与VKA不同，口服直接抗凝剂选择性地作用于特定的凝血因子，包括FⅡa和FⅩa因子等，相对于VKA具有明显优势。

凝血酶不仅可以把纤维蛋白原转变为纤维蛋白，还具有激活血小板等其他作用。如加群类凝血酶抑制剂可以选择性、直接、可逆地结合于凝血酶活性位点，通过抑制凝血酶活性产生抗凝作用。

达比加群酯　达比加群酯是一个前体药物，口服生物利用度6%~7%，在胃肠道吸收需要酸性环境，但是与质子泵抑制剂（PPI）一起口服并不需要调整剂量。吸收后达比加群酯可以转化为达比加群，给药后1~2小时可达峰浓度，半衰期为14~17小时，经肾脏代谢，不经肝脏P450酶代谢，所以达比加群与其他药物相互作用较少。

研究发现，在心房颤动（房颤）患者中，达比加群酯110mg每日2次维持剂量，与华法林相比，预防卒中及栓塞事件的效果相当，但达比加群酯大出血风险较低；与华法林相比，达比加群酯150mg每日2次维持剂量预防卒中及栓塞事件效果更好，但大出血风险与华法林相当。

另有研究发现，达比加群酯应用于心脏瓣膜置换术后患者时，相比华法林会同时增加栓塞及出血风险，因此其应用限于非瓣膜病房颤及静脉血栓栓塞症患者。

特异解毒剂（逆转剂）——依达赛珠单抗　依达赛珠单抗是新研发的一种人单克隆抗体Fab片段，与达比加群结合力比凝血酶高350倍，其半衰期47分钟，200 ng/ml的稳态血药浓度下可以在1分钟内完全中和血浆中达比加群的活性。

静脉给予5 g依达赛珠单抗，血浆中达比加群浓度即低于检测下限，APTT、ACT等凝血指标恢复至基线水平。其在轻中度肾功能不全及80岁以下老年人中效果类似，不需要调整剂量。达比加群作用被逆转后可能因原有疾病导致血栓栓塞事件，应当根据病情尽快恢复抗凝治疗。

口服FⅩa直接抑制剂主要是沙班类药物，目前获批的有利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班等。

利伐沙班　利伐沙班是合成的小分子，竞争性结合于FⅩa活性位点，抑制游离的或者结合在血栓和凝血酶原酶复合物上的FⅩa，口服后吸收迅速，2.5~4小时达血药浓度峰值，半衰期7~11小时，2/3药物经肝脏CYP3A4代谢。进食时服用利伐沙班有利于吸收，但是呈剂量依赖性，每日10 mg不需要进食时服用，每日15 mg以上则需要与食物同时服用。

研究发现，在预防房颤患者栓塞事件方面，利伐沙班比华法林栓塞事件少，出血风险低；与低分子量肝素相比，栓塞事件发生率相当，而大出血风险更低。

利伐沙班用于非瓣膜性房颤患者，如果患者CCr＞50 ml/（min·1.73m²），每日20 mg与晚餐同服；如果患者的CCr水平介于30~50 ml/（min·1.73m²），每日15 mg与晚餐同服，不建议用于CCr更低甚至透析患者。

用于肺栓塞和深静脉血栓治疗，15 mg每日2次与餐同服，3周之后改为20 mg每日1次维持；用于肺栓塞和深静脉血栓预防，每日10 mg即可。如需紧急手术，需要停药至少24小时，必要时可以输注新鲜血浆以补充凝血因子。

特异解毒剂（逆转剂）——Andexanet alfa　Andexanet alfa是一类基因重组的人FⅩa，其活性位点被改变，失去了原有的催化活性，而且其膜结合位点被删除，无法结合到凝血酶原酶复合物。但是其保留了与FⅩa抑制剂的高度亲和力，可以封闭循环中FⅩa抑制剂的作用，恢复内源性FⅩa的活性。

Andexanet alfa半衰期1小时，负荷量静脉给予400~800 mg可以数分钟内一过性逆转沙班类药物90%以上的抗FⅩa活性。

如果负荷剂量后继续给予4~8 mg/min静脉持续输注2小时，可以获得更加持续的效果。研究显示，Andexanet alfa用于治疗FⅩa直接抑制剂导致的严重出血，接近80%的患者在给药12小时后可恢复有效的凝血功能，且没有严重不良反应。

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