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作者：复旦大学附属华山医院神经内科 徐佳洁 贺智娇
Xa因子（FXa）在内外源性凝血途径中扮演重要角色，直接口服FXa抑制剂，如利伐沙班等，在临床上已广泛应用于血栓性疾病，但仍面临着出血风险增加的挑战。因此，研发抗凝效果好、同时出血风险低的新型口服抗凝药物已成为当前研究热点。Andexanet alfa是一种改良的重组非活性FXa，被用于快速且特异地逆转FXa抑制剂的抗凝效果，从而应对抗凝引起的危及生命或不受控制的出血情况。
既往开展的ANNEXa-I试验（NCT03661528）是一项多中心、前瞻性、随机、开放标签、盲法终点的IV期临床试验，探索了Andexanet alfa在直接口服FXa抑制剂治疗后出现相关颅内出血而需要逆转抗凝治疗的患者中的有效性和安全性，共纳入530例症状出现6小时内、服用口服FXa抑制剂后15小时内的急性颅内出血（血肿体积0.5~60ml）患者，结果显示与常规治疗相比，Andexanet alfa具有较好的止血效果，能显著降低血肿扩大风险，但同时增加血栓栓塞性事件。
因此，研究团队旨在二次分析中，进一步明确血肿扩大风险最高且最有可能获益于Andexanet alfa的患者，并在2024 ISC上公布了二次分析的初步结果。
研究方法
研究的主要终点为血肿体积扩大，指在12小时复查的影像上观察到的血肿体积较基线增加≥12.5 mL或≥35%。
在二次分析中，研究通过logistic回归分析主要终点的影响因素，并利用两种模型校正混杂因素，模型1校正基线血肿体积、基线抗凝程度（抗FXa水平）、症状出现至治疗时间；模型2校正超早期血肿增长速度（基线血肿体积/症状出现至基线影像时间间隔），即综合基线血肿体积与症状出现时间的指标。
研究结果
二次分析共纳入459例急性脑出血患者，平均79岁，其中87.6%患者有房颤病史，21.6%患者既往发生过卒中事件，基线中位血肿体积为9.2ml，基线中位NIHSS 9分，症状出现至治疗中位时间为4小时。
在主要终点方面，研究发现与常规治疗相比，Andexanet alfa显著降低血肿体积扩大风险（P<0.001），此外，更短的症状出现至治疗时间（OR 0.72，95%CI 0.62-0.83，P<0.001）、更大的基线血肿体积（OR 1.01，95%CI 1.00-1.02，P=0.025）、以及更快的超早期血肿增长速度（OR 1.02，95%CI 1.01-1.04，P=0.001）均为血肿体积扩大的独立预测因素。
此外，研究发现不管是在常规治疗组，还是Andexanet alfa治疗组，随着单一指标如基线血肿体积增大、症状出现至治疗时间缩短，或者综合指标超早期血肿增长速度增加，血肿扩大风险均逐渐升高，提示这些指标对预测血肿扩大具有潜在价值。
对影响变量按四分位数分组后发现，与常规治疗相比，Andexanet alfa的治疗最高可将血肿扩大风险降低约25%，尤其是在超早期血肿增长速度增加超过11.4mL/h的患者中（NNT≈4），且总体上没有增加30天的血栓栓塞性事件（NNH≈26）。
研究结论与研究点评
综上，研究结果提示，除了基线血肿体积与症状出现至治疗时间外，更快的超早期血肿增长速度，即两者的综合指标，可以有效预测血肿扩大风险。此外，Andexanet alfa在降低血肿扩张风险方面具有较好的作用，但由于存在潜在的增加血栓栓塞性事件风险，如果结合超早期血肿增长速度这一指标，或者可以对患者进行血肿扩大和血栓栓塞风险的评估，更好地权衡风险与获益，从而为临床决策提供进一步的理论支持。
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