作者：郭瑞  周智广

单位：中南大学湘雅二医院代谢内分泌科，糖尿病免疫学教育部重点实验室，内分泌与代谢性疾病国家临床医学研究中心

既往认知中，胰岛素（INS）基因的保护作用与胸腺免疫耐受相关。而van Tienhoven等的研究揭示了新机制：INS基因3’UTR 区的保护性单核苷酸多态性（SNP） rs3842752可通过内质网肌醇需要酶1α（IRE1α）依赖性衰变途径，加速胰岛素mRNA降解，减轻β细胞内质网应激，减少免疫原性新抗原产生，将保护机制视角从免疫中枢延伸至β细胞自身。一项针对非高危人类白细胞抗原（HLA）-DR3/DR4单倍型患者的研究，鉴定出18个新风险变异位点（如 OSTN），其风险变异更富集于先天免疫与β细胞功能障碍通路，基于此构建的遗传风险评分（GRS）使该亚群诊断曲线下面积（AUC）达0.907，显著提升鉴别准确性。

在免疫学机制方面，局部淋巴组织的免疫启动作用被明确。Golden等研究发现，胰腺引流淋巴结（pLN）是T1D免疫启动与扩增的核心场所，早在临床症状出现前，pLN中已出现调节性T细胞（Treg）频率降低、功能不稳定及记忆CD8⁺ T细胞呈干细胞样特征等免疫紊乱，为早期免疫干预提供了精准靶点。

关于病毒感染的触发机制也取得了新发现：Hippo通路效应因子YAP在T1D患者胰腺中异常上调，可促进柯萨奇病毒B在胰岛内复制，加剧β细胞损伤，确立了YAP作为连接病毒感染与胰岛自身免疫破坏的关键宿主因子。

同时，抗原呈递与T细胞调控机制研究不断深入。Carré团队发现，干扰素-α可优先上调β细胞表面HLA-B分子表达，呈递独特的常规蛋白及“替代抗原”肽段库，驱动自身免疫反应向HLA-B主导途径偏向。Srivastava等则揭示，胰岛氧化应激可诱导胰岛素B链产生C19S单氨基酸转化，该转化肽能激活致病性CD4⁺ T细胞，拓宽了T1D自身抗原的来源认知。T细胞功能调控方面，Niederlova等的单细胞分析显示，新发T1D儿童外周血T细胞存在分化障碍，传统T细胞向“干样”状态倾斜，Treg功能不成熟，而靶向线粒体酶ABHD11可通过代谢重编程抑制致病性T细胞效应因子产生，为免疫治疗提供了新途径。

此外，肠道-免疫轴的作用受到关注。Lamichhane团队的纵向研究发现，后期出现胰岛自身抗体的儿童，其粪便中特定微生物共轭胆汁酸（MCBAs）水平显著改变，且MCBAs可影响辅助性T细胞17型（Th17）和Treg分化平衡。Tillett等临床试验证实，补充短链脂肪酸（SCFA）能增强肠道屏障功能，重塑肠-免疫稳态，延缓T1D进展，为疾病预防提供了新的干预方向。

风险预测生物标志物领域取得了突破性进展，且动态生物标志物体系亦逐步建立。Joglekar团队开发的基于循环miRNA的动态风险评分模型，整合了50个与β细胞功能丧失相关的miRNA，在多种族队列中AUC达0.84，可动态评估β细胞状态，预测胰岛移植术后胰岛素需求及药物临床试验应答者。口服胰岛素预防试验（TN07）的遗传学分析发现，GLIS3基因位点rs7020673及T1D遗传风险评分2（GRS2 > 12.5）与治疗反应显著相关，为精准预防提供了依据。

基于代谢组学的相关研究也揭示了新的因果关联。Jumentier等通过孟德尔随机化分析，明确了46种循环代谢物与T1D的显著关联，其中香草乳酸的保护效应最显著，且与T1D关键位点INS基因共表达，为生物标志物开发与靶向治疗提供了新线索。血清胱抑素C（SCysC）的临床价值也得到证实。Harjutsalo等的研究显示，基于SCysC的估算肾小球滤过率（eGFRcys）能更早识别白蛋白尿高风险人群，其预测价值优于基于血清肌酐的估算肾小球滤过率（eGFRcr）。Tutino等通过新生儿干血斑分析发现，CTRB1、APOBR 等5种循环蛋白水平受遗传调控，且与T1D险共享因果变异，为极早期生物标志物开发提供了靶点。

预测模型的整合应用成效显著。Zaslavsky等开发的“Mal-ID”机器学习框架，通过分析B细胞和T细胞受体序列，可高精度筛查包括T1D在内的多种自身免疫性疾病，为早期诊断提供了通用型工具。Calhoun等整合5项研究数据发现，持续血糖监测（CGM）指标（血糖＞7.8 mmol/L的时间占比）联合临床特征（HbA1c、IA-2 AAb阳性等）的预测模型，C统计量达 0.74，显著优于单一指标模型，能有效分类高风险人群。McGrail等针对无高风险HLA-DR3/DR4单倍型个体开发的GRS，在区分T1D与非糖尿病、2型糖尿病时AUC分别达0.867和0.907，显著优于传统评分。

同时，对于疾病异质性的认知不断深化。Hedlund等的研究发现，6.1%的瑞典T1D患儿确诊时无胰岛自身抗体，该亚群男性占比更高、HbA1c水平更高、父母患2型糖尿病比例更高，提示T1D可能存在病因异质性。Sims等的研究证实，IA-2A阳性在T1D各阶段（单自身抗体阳性、1期、2期）均与更高进展风险相关，应纳入风险分层策略。日本TIDE-J队列研究揭示，T1D患者β细胞功能衰退存在高度异质性，暴发型、急性起病和缓慢进展型患者发病5年后C肽不可检测率分别达93.2%、43.1% 和 9.1%。

HLA基因型是关键预测因素。Le MV等开发的M120风险评分，通过整合年龄、抗体状态等指标，可将高风险儿童识别数量提升26%，且能灵敏反映预防性免疫治疗的早期疗效。TrialNet建立的疾病分期标准（1～3 期）及相关生物标志物检测方法，为临床干预时机选择提供了重要参考，其开展的TN10试验证实特利珠单抗可显著延迟疾病进展，并成为首个获美国食品与药物管理局（FDA）批准的T1D疾病修饰疗法。

随着疾病修饰疗法的出现，免疫治疗的精准化与个体化趋势更加明显。POInT试验显示，口服高剂量胰岛素的预防效果具有基因型依赖性，在携带INS易感基因型的儿童中显示保护作用（HR 0.38），而在非易感基因型儿童中反而增加风险，为后续精准预防试验奠定基础。MELD-ATG试验证实了低剂量‌抗胸腺细胞球蛋白（ATG）在新发T1D患者中的有效性与安全性——0.5 mg/kg剂量在保留C肽、降低HbA1c方面与2.5 mg/kg剂量疗效相当，但不良反应发生率显著更低，这为疾病修饰治疗提供了经济可及的选择。Lledó-Delgado等研究发现，潜伏EB病毒感染状态可增强抗CD3单抗（teplizumab）的疗效——EBV 血清阳性患者治疗后糖尿病进展延迟更显著，为个体化治疗决策提供了参考。

干细胞衍生胰岛移植技术也取得了历史性突破。Reichman TW等开展的Ⅰ～Ⅱ期临床试验显示，异体干细胞来源的完全分化胰岛细胞移植，使83%的T1D患者在1年后实现胰岛素独立，HbA1c均＜7%，血糖目标范围内时间（TIR）达93.3%，解决了传统胰岛移植供体短缺的难题，为T1D功能性治愈带来了新希望。胰岛移植的辅助策略也在持续优化。Recio-López等的研究提示，靶向微环境中的载脂蛋白C-Ⅲ（apoCⅢ）或选择更适宜的移植部位，可提高移植疗效。

新型降糖药物的临床应用也在不断拓展。Snaith JR等Ⅱ期临床试验显示，替尔泊肽（Tirzepatide）在肥胖型T1D患者中具有强大的减重、改善血糖和减少胰岛素用量的疗效，平均减重可达10.3 kg，胰岛素用量可减少35.1%，且安全性良好。Mahmud等开展的ATTEMPT试验显示，达格列净作为胰岛素辅助治疗，可降低青少年T1D患者的肾小球高滤过（GHF），改善血糖控制并减轻体重，且在严格酮体监测下安全性良好。

此外，联合疗法探索也取得了积极进展。Boeder等概念验证研究表明，钠-葡萄糖共转运蛋白2（SGLT2）抑制剂与胰高血糖素受体拮抗剂（GRA）联合治疗，不仅能显著改善平均血糖、减少胰岛素剂量，还能缓解SGLT2抑制剂引发的酮体生成增加，为解锁SGLT2抑制剂的代谢益处提供了新思路。Pasqua等交叉试验显示，司美格鲁肽联合自动胰岛素输送系统，可进一步增加血糖达标时间，为优化血糖管理提供了新的联合方案。

吸入式胰岛素为患者提供了新选择。Haller等开展的INHALE-1试验证实，吸入式Technosphere胰岛素在儿童青少年中使用26周安全性良好，虽未达到HbA1c非劣效性标准，但能提升治疗满意度并控制体重增长。Hirsch等的INHALE-3试验显示，吸入胰岛素联合长效基础胰岛素方案在血糖控制上不劣于常规治疗，为渴望减少注射次数的患者提供了有效替代。

闭环胰岛素输注系统性能持续提升。Abraham等的随机对照试验显示，先进混合闭环疗法（AHCL）可使血糖控制不佳的青少年T1D患者HbA1c显著降低0.77%，TIR增加19.1%，且不增加低血糖风险。Donovan等的 CIRCUIT试验证实，闭环系统可使T1D孕妇TIR从50.3%提升至65.4%，显著改善孕期血糖管理。

全闭环系统实现重要突破。Ravi等的FCL@Home试验显示，AIDA Net 全闭环胰岛素输注系统无需餐前大剂量手动注射，即可使患者平均传感器血糖从178 mg/dl 降至164 mg/dl，血糖达标时间显著提升，且夜间改善效果尤为明显，为广泛T1D人群提供了更便捷的治疗选择。Karges的人群研究发现，混合闭环治疗虽能改善血糖控制、降低低血糖昏迷风险，但糖尿病酮症酸中毒（DKA）发生率略高于开环治疗，提示需要加强患者教育。

CGM的应用场景也在不断拓展。多项研究证实，CGM 在不同人群中均能改善血糖管理。儿童青少年T1D患者确诊后6个月内启动CGM，3年时HbA1c显著低于晚期启动者；老年患者使用CGM可减少严重低血糖事件，但对低血糖症状感知能力改善有限。Desouter等纵向分析显示，重复CGM联合HbA1c的预测效能接近口服葡萄糖耐量试验（OGTT），可作为长期临床监测的便捷选择。

此外，监测技术与传感设备的不断创新，为未来T1D血糖监测与治疗带来了更多可能性。Hendriks等的研究证实，居家采集干血斑（DBS）C肽与静脉血C肽相关性强（Pearson相关系数0.92），刺激后DBS C肽的早期变化可预测长期β细胞功能，有望优化临床试验设计。GhavamiNejad等开发的两性离子水凝胶微针贴片，集成电化学传感器，可实现胰岛素水平的持续监测，且能耐受制备与灭菌流程。Stettler等基于语音识别的低血糖检测技术，为无创监测提供了新路径，其机器学习模型检测低血糖的AUC可达0.87～0.90，为无创监测提供了新思路。

随着AI在全球的进一步火热，T1D领域的智能决策支持系统也不断涌现，移动医疗支持的干预模式展示显著成效。Mosquera-López等研究证实，Daily Dose Smart Snack（DDSS）应用程序能显著降低成人T1D患者夜间严重低血糖（＜54 mg/dl）发生风险，且不影响整体血糖控制。Muñoz-Pardeza等试验显示，基于Diactive-1手机应用的血糖自适应抗阻训练方案，能有效降低T1D儿童的胰岛素需求并增强肌肉力量，且不增加血糖风险。数字健康技术的整合应用，使远程监测、个性化指导和实时干预成为可能，为疾病管理提供了高效便捷的模。

心血管并发症的风险识别与干预不断优化。Kang等对FOURIER试验的亚组分析发现，T1D合并心血管疾病患者的心血管事件风险极高，前蛋白转化酶枯草溶菌素/kexin 9型（PCSK9）抑制剂依洛尤单抗可能为该人群带来显著的临床获益。Bapat等34年纵向研究显示，主要不良心血管事件和晚期神经病变是DKA的独立预测因素，需要针对性开展预防干预。

除了既往重点关注的一些并发症，对于T1D患者心理健康问题的干预也越来越得到重视。Hennekes等的跨国随机对照试验证实，“糖尿病身体项目”能显著改善年轻女性T1D患者的进食障碍症状、糖尿病困扰和身体不适，提高生活质量。Gonzalez等研究发现，血糖失调会导致随后的糖尿病相关困扰增加，而情绪困扰并不会直接导致血糖恶化，为干预策略制定提供了依据。

此外，患者生活质量的多维度提升成为干预目标。Abraham等的研究显示，先进混合闭环疗法虽能显著改善血糖控制，但无法减轻患者的糖尿病护理负担，心理支持仍是优化管理的关键。临床实践中，需要综合考虑患者的心理状态、治疗满意度和生活质量，制定个体化的管理方案，包括提供心理支持、简化治疗流程、优化疾病自我管理教育等，以实现生理与心理的双重健康。

中国医学论坛报版权所有，转载请联系授权