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晚期恶性胸膜间皮瘤的治疗仍是临床难题，需要多学科协作整合手术、放疗、化疗及免疫治疗。螺旋断层放疗突破了传统技术对复杂解剖部位的限制，免疫联合治疗延长了生存获益，而放疗与免疫的协同作用为控制局部进展和延缓全身转移提供了新方向。然而，肿瘤异质性、耐药机制及治疗相关毒性的管理仍需深入探索，个体化治疗策略及新型联合方案（如靶向-免疫-放疗三联模式）的研发将是未来突破的关键。
现总结分享复旦大学附属中山医院放疗科杜世锁主任团队诊治的一例晚期恶性胸膜间皮瘤案例，与各位同道交流学习。
作者丨复旦大学附属中山医院 杜世锁
患者女，30岁。2019-12月底无明显诱因下突发胸闷、胸痛，胸痛位于胸骨后，呈压榨样，伴呼吸困难及咳嗽，咳黄浓痰，伴发热、盗汗，Tmax 38℃，就诊当地医院行胸部X线检查提示“胸膜炎”，一周后行心超检查提示心包大量积液，2020-1-2行心包穿刺引流术，心包积液病理：大量增生的间皮细胞，倾向间皮瘤。行PET-CT检查未见明显异常，行T-SPOT及风湿免疫学方面检测未见明显异常。2020-1-20、2020-2-3复查心超未见明显心包积液。
2022-1-6心外科门诊认为，目前无外科手术指征，心功能稍有减退，药物保守治疗。
2022-1-11予姑息二线第1周期纳武利尤单抗+伊匹木单抗治疗，具体为：纳武利尤单抗240 mg q2w+伊匹木单抗50 mg q6w。治疗后出现乏力、嗜睡，及腹泻症状，为水样便，约6~7次/日，三天后自行缓解。2022-1-24查NT-proBNP1016 pg/ml，2022-1-25心脏超声：1.心包增厚，室间隔舒张期抖动；心包腔内占位，2.轻度偏多三尖瓣反流。心脏MDT会诊后建议加用呋塞米10 mg，继续双免疫治疗。2022-1-28行纳武利尤单抗240 mg治疗，治疗后出现乏力，伴恶心、呕吐等不适。
2022-2-1受凉后出现咳嗽、咳黄痰，胸闷症状同前。就诊当地医院，胸部CT：左肺上下叶炎症样病变，心包腔少量积液（积血？），左侧胸腔少量积液（积血？）。当地考虑患者“间质性肺炎”可能，建议激素治疗，患者拒绝，遂予右美沙芬止咳治疗。
患者2022-02-07因咳嗽、咳痰就诊。完善胸部CT见左侧胸膜增厚伴积液，较前进展。结合患者病史，考虑原发病进展可能性大，加用培美曲塞化疗。
排除禁忌后2022-2-9行姑息二线第3周期培美曲塞+纳武利尤单抗+伊匹木单抗治疗，具体为：培美曲塞890 mg（500 mg/m2）d1+纳武利尤单抗360 mg d1，q3w+伊匹单抗50 mg q6w，辅以止吐、护肝、护胃及叶酸、维生素B12预处理等治疗。后出现免疫相关皮肤不良反应性湿疹，予以丙咪氯苯乳膏，复方甘草酸苷片和盐酸左西替利嗪治疗后好转。
2022年3月至5月于当地医院继续原方案治疗3周期，末次用药2022-5-9。2022-5-31复查PET-CT：与2022-1-5本院PET/CT图像比较：1.心包病灶及左侧胸膜病灶均较前缩小，糖代谢减低，提示治疗有效，请结合临床；2.左侧胸腔积液较前较少；双侧颈部及腋窝淋巴结炎；3.双侧附件囊性灶较前增大。考虑患者应用培美曲塞后出现3级皮疹，且PET/CT评估病情好转，故用药改为贝伐珠单抗+双免维持，排除禁忌后于2022-6-1、2022-06-23、2022-7-15行第1-3周期治疗：贝伐珠单抗500 mg（7.5 mg/kg）d1+纳武利尤单抗360 mg d1，q3w+伊匹单抗50 mg q6w。2022-8-4CT评估为SD。
2022-8-5、08-26、09-15行第4-6周期A+O+Y维持治疗方案：贝伐珠单抗500 mg（7.5 mg/kg）d1+纳武利尤单抗360 mg d1，q3w+伊匹单抗50 mg，q6w。2022-09-16复查评估SD。末次治疗后出现左肩疼痛伴活动障碍，NRS3-4分。入院予完善肩关节X线，考虑肿瘤生长导致左肩牵拉痛可能大。2022-10-13请心外科、胸外科、放疗科、放射科共同MDT讨论评估病情，考虑影像学SD，但临床考虑肿瘤病情波动，综合患者病情，建议CT引导下左胸膜穿刺明确病理及基因检测，并建议化疗联合TOMO放疗。2022-10-13排除禁忌后行CT引导下胸膜穿刺活检术，送病理+基因检测；初步病理示：上皮样细胞恶性肿瘤。
排除禁忌后2022-10-15起予培美曲塞800 mg（500 mg/m2）d1q3w+纳武利尤单抗360 mg d2，q3w+伊匹单抗50 mg q6w，辅以保肝、抑酸护胃、止吐、抗过敏、利尿等治疗。嘱出院后放疗科就诊。
2022-10-26就诊于放疗科杜世锁主任门诊，处置：
完善检查：血常规，心电图。
按照上次多学科意见，可以针对胸膜，心包肿瘤病灶姑息减症治疗，同时考虑放疗可以对目前进行的双免疫治疗有增敏效应。
因病变范围广泛，拟予以PET-CT融合定位CT更精准勾画靶区范围。
放疗中注意监测心脏和肺损伤，监测相关指标变化。
2022-10-26我院PET-CT：心包膜及左侧胸膜病灶范围较前增大、糖代谢增高；新增右侧胸膜局部累及不除外。
2022-11-29起行放疗：针对心包及左胸膜可见病灶Dt3240 cGy/18 Fx：靶区及DVH曲线如下：
放疗期间，出现白细胞减少，予人粒细胞刺激因子注射液升白治疗。
放疗期间血常规：
血常规22-10-9 | 测值 | 参考值 | 单位 |
红细胞计数 | 4.16 | 3.80-5.10 | ×10^12/L |
血红蛋白 | 141 | 115-150 | g/L |
血小板计数 | 183 | 125-350 | ×10^9/L |
白细胞计数 | 5.11 | 3.50-9.50 | ×10^9/L |
中性粒细胞百分比 | 59.1 | 40.0-75.0 | % |
淋巴细胞百分比 | 29.2 | 20.0-50.0 | % |
中性粒细胞数 | 3.0 | 1.8-6.3 | ×10^9/L |
淋巴细胞数 | 1.5 | 1.1-3.2 | ×10^9/L |
血常规22-12-12 | 测值 | 参考值 | 单位 |
红细胞计数 | 3.54 | 3.80-5.10 | ×10^12/L |
血红蛋白 | 121 | 115-150 | g/L |
血小板计数 | 129 | 125-350 | ×10^9/L |
白细胞计数 | 2.47 | 3.50-9.50 | ×10^9/L |
中性粒细胞百分比 | 83.0 | 40.0-75.0 | % |
淋巴细胞百分比 | 14.2 | 20.0-50.0 | % |
中性粒细胞数 | 2.1 | 1.8-6.3 | ×10^9/L |
淋巴细胞数 | 0.4 | 1.1-3.2 | ×10^9/L |
血常规23-1-4 | 测值 | 参考值 | 单位 |
红细胞计数 | 3.44 | 3.80-5.10 | ×10^12/L |
血红蛋白 | 118 | 115-150 | g/L |
血小板计数 | 128 | 125-350 | ×10^9/L |
白细胞计数 | 5.39 | 3.50-9.50 | ×10^9/L |
中性粒细胞百分比 | 79.5 | 40.0-75.0 | % |
淋巴细胞百分比 | 10.0 | 20.0-50.0 | % |
中性粒细胞数 | 4.3 | 1.8-6.3 | ×10^9/L |
淋巴细胞数 | 0.5 | 1.1-3.2 | ×10^9/L |
放疗期间肿瘤标记物：
肿瘤标记物22-10-9 | 测值 | 参考值 | 单位 |
甲胎蛋白 | 8.9 | <20.0 | ng/mL |
癌胚抗原 | 0.4 | <5 | ng/mL |
CA19-9 | 5.3 | <34 | U/mL |
CA125 | 19.1 | 0-47 | U/mL |
CA15-3 | 8.7 | <25 | U/mL |
CA72-4 | <1.5 | <10.0 | U/mL |
细胞角蛋白19片段 | 4.4 | <3.3 | ng/mL |
肿瘤标记物23-1-11 | 测值 | 参考值 | 单位 |
甲胎蛋白 | 10.6 | <20.0 | ng/mL |
癌胚抗原 | 0.6 | <5 | ng/mL |
CA19-9 | 7.8 | <34 | U/mL |
CA125 | 17.3 | 0-47 | U/mL |
CA15-3 | 17.2 | <25 | U/mL |
CA72-4 | 1.6 | <10.0 | U/mL |
肿瘤标记物23-1-30 | 测值 | 参考值 | 单位 |
甲胎蛋白 | 10.1 | <20.0 | ng/mL |
癌胚抗原 | 1.2 | <5 | ng/mL |
CA19-9 | 6.9 | <34 | U/mL |
CA125 | 12.7 | 0-47 | U/mL |
CA15-3 | 13.4 | <25 | U/mL |
细胞角蛋白19片段 | 2.1 | <3.3 | ng/mL |
2022-11-29起行放疗18次，放疗至2023-1-2，同期行贝伐单抗+培美曲塞q3w，至2023-3，反复有鼻腔出血。
患者2023-03-23出现发热（Tmax 41℃），外院检测甲流阳性。2023-04-24我院检测：QFT阴性，CRP7.9，PCT0.05。
2023-4-24PET/CT：心包间皮瘤综合治疗后，与2022-10-26本院PET/CT图像比较：1.心包膜病灶范围较前缩小、糖代谢减低；左侧胸膜病灶糖代谢减低；请结合临床；2.左肺炎症，较前增多；右侧胸腔积液较前减少，左侧胸腔积液较前增多；3.双侧附件生理性改变可能，请随诊；余与前相仿。
因肺部炎症加重，遂暂停抗肿瘤治疗，感染科就诊：
2023-05-04我院胸部增强CT示：左下肺新发炎性病变可能性大。05-05予CT引导下肺穿刺：经免疫组化深切片，穿刺肺组织部分肺泡间隔增宽，肺泡腔内组织细胞反应，未见肿瘤性病变证据，免疫组化（N23-016505）：23S035648-001：Calretinin（-）；CEA（个别细胞+）；CK{pan}（上皮细胞+）；CK5/6（个别细胞+）；CK7（上皮细胞+）；D2-40（-）；HBME-1（-）；Ki-67（5%阳性）；P53{D07}（70%+）；TTF-1（上皮细胞+）。肺组织细菌真菌+抗酸涂片阴性，肺组织XpertTB阴性。
2023-08起调整为A+培美曲塞500 mg q3w治疗12C，末次时间2024-3-19。
2024-01-02我院PET/CT：心包间皮瘤综合治疗后，与2023-4-24本院PET/CT图像比较：1.心包病灶及前片所示左侧胸膜病灶范围较前缩小、糖代谢减低；余处左侧胸膜及右侧胸膜局部较前增厚、糖代谢增高，考虑为转移可能；请结合临床；2.左肺炎症较前好转；双侧胸腔积液较前减少；3.肝脏未见明显糖代谢异常增高灶，与前相仿；余与前相仿。
2024-04-03本院CT：盆腔积液较前23-11-17片稍多，肝内结节较23-11-17片部分缩小，心包增厚伴积液，较2023-11-17片稍好转，两侧胸膜局部增厚，较前稍进展；两侧胸腔积液，较前相仿，两肺偏慢性炎症及间质性改变伴部分不张。
2024-4-19起调整A+培美曲塞500 mg，q4w，共行C3，末次2024-6-19。
患者于2024-6-19起无诱因全腹痛伴恶心腹胀，无发热呕吐，2024-06-23胸腹盆CT：心包间皮瘤术后，心包增厚伴积液，两侧胸膜局部增厚，两侧胸腔积液，两肺偏慢性炎症及间质性改变伴部分不张，两肺微小结节；腹水，腹膜局部增厚；双肾小囊肿，腹腔、腹膜后小淋巴结；双侧附件区小囊性灶，盆腔积液，子宫宫腔稍扩张，请结合临床及其他检查。
遂入院，完善相关检查，炎症指标升高，联系普外科会诊后暂无外科急诊手术干预指征；予禁食、解痉、镇痛、抗感染（头孢孟多）、补液支持治疗并密切随访血检、腹部体征、排气排便等较前好转。患者入院后复查提示白细胞下降，予对症升白处理。复旦大学附属中山医院肿瘤内科刘天舒主任会诊后嘱患者我院肿瘤内科继续治疗。
2024-7-15本院CT：心包间皮瘤综合治疗后：腹水，腹膜局部增厚；腹腔、腹膜后小淋巴结；总体较前24-06-23片相仿。
2024-7-19行依沃西单抗1400 mg q3w治疗×6C，2024-11-25继续目前治疗方案c7，随访中。
恶性胸膜间皮瘤（MPM）是一种与石棉暴露密切相关的侵袭性肿瘤，早期症状隐匿，确诊时多已进展至晚期。本例患者以胸闷、心包积液起病，病理确诊为恶性间皮瘤后，虽历经多次心包手术、免疫治疗、化疗及放疗，仍反复出现胸膜、腹膜转移及疾病进展。研究显示，晚期MPM的中位生存期仅为12-18个月，5年生存率不足10%。其不良预后与肿瘤生物学行为高度侵袭性、缺乏有效靶向治疗及免疫微环境抑制等因素密切相关。本例患者生存期超过4年，得益于多学科治疗手段（手术、免疫、化疗、放疗）的有效综合应用，但仍体现了晚期MPM治疗效果的局限性及最终耐药不可避免的临床困境。
传统二维（2D）或三维适形（3D）放疗技术对复杂形态的肿瘤难以达到理想的剂量分布。在广泛心包、胸膜转移病例中，由于心包解剖结构复杂，病灶常包裹心脏大血管，而胸膜转移往往散在而广泛，传统放疗难以实现靶区高剂量覆盖与危及器官保护的有效平衡，容易出现较为严重的放射性心肺损伤，因此应用受限。螺旋断层放疗（TOMO）作为现代精准放疗的代表技术，通过多角度动态调强和螺旋照射模式，可实现高度适形的剂量分布，显著降低心脏、肺等邻近器官的受量。本例患者接受TOMO放疗（Dt3240 cGy/18 Fx），治疗后PET-CT显示心包及胸膜病灶范围缩小、糖代谢减低，且仅出现轻度的放射性肺损伤和可控的血液学毒性（如白细胞减少），验证了精准放疗在复杂解剖部位肿瘤治疗中的安全性和有效性。
近年来，免疫检查点抑制剂（ICI）革新了MPM的治疗格局。CheckMate743研究证实，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗对比化疗显著延长不可切除MPM患者的总生存期（中位OS18.1对14.1个月）。本例患者早期接受帕博利珠单抗单药治疗，后调整为双免疫联合化疗（纳武利尤单抗+伊匹木单抗+培美曲塞），部分阶段病情稳定（影像学评估SD），但最终因耐药进展。免疫治疗耐药可能与肿瘤PD-L1低表达（本例肿瘤细胞PD-L1仅5%+）、免疫抑制微环境（如BAP1缺失）及T细胞耗竭相关。新型药物如双特异性抗体（依沃西单抗）及联合化疗/抗血管生成治疗（贝伐珠单抗）的应用，为克服耐药提供了潜在策略。
放疗与免疫治疗的联合具有显著的协同效应，其机制包括：
抗原释放与免疫激活：放疗诱导肿瘤细胞免疫原性死亡，释放肿瘤相关抗原，促进树突细胞呈递并激活细胞毒性T细胞，增强全身抗肿瘤免疫应答。
免疫微环境重塑：放疗可上调肿瘤细胞PD-L1表达，增加肿瘤浸润淋巴细胞（TILs），同时通过促炎因子释放逆转免疫抑制性微环境。
远隔效应：局部放疗可能激发全身免疫反应，抑制未照射区域的转移病灶。
本例患者在TOMO放疗后继续接受双免疫治疗，影像学显示心包及胸膜病灶代谢活性降低，提示局部放疗与全身免疫治疗的协同作用。然而，放疗可能导致淋巴细胞减少（如本例放疗后淋巴细胞百分比降至10%），需平衡免疫激活与免疫抑制效应。未来研究需探索优化放疗分割模式（如大分割放疗）与免疫治疗的时序，以最大化协同疗效。
复旦大学附属中山医院
主任医师，教授，博士生导师，
复旦大学附属中山医院院长助理，放疗科主任
上海市医师协会肿瘤放疗分会会长
上海市千人计划特聘教授
上海市东方英才拔尖人才
上海市核学会肿瘤放疗和影像专委会副主委
中华医学会放射肿瘤分会免疫学组委员
上海市医学会放射肿瘤专科分会委员
2010年获复旦大学博士学位
2011-2015年New York University博士后
2015-2018年Thomas Jefferson University副教授
2019-2020年Harvard University全球临床学者计划
主编《原发性肝癌精准放疗靶区勾画图谱》，以第一或通讯作者在包括J Thorac Oncol（1篇）、Cell Mol Immunol（1篇）、Int J Radiat Oncol Biol Phys（8篇）、Drug Resist Updat（1篇）、Adv Sci（2篇）、Gut Microbes（1篇）、Cancer Letters（4篇）。
整理丨中国医学论坛报 桂晶晶
肿瘤疾病复杂多变，每一个宝贵的临床病例都凝结着医生的智慧，也承载着患者的希望。然而，单一的诊疗思路往往难以应对所有的临床问题，正如《诗经》有云，“他山之石可以攻玉”，借鉴与学习，正是我们不断前行的重要动力。因此，我们特设立“他山之石”专栏，旨在打造一个肿瘤学科病例讨论与分享的平台。
在这里，我们将精选有代表性的肿瘤病例，展示诊治过程中的思路与方法。希望能够给临床医生提供丰富的病例资源，拓宽诊疗视野，期待每一位读者都能从中汲取智慧，将“他山之石”转化为自己手中的“攻玉之器”，共同为肿瘤患者的健康与福祉贡献自己的力量。
本专栏也将持续面向广大临床肿瘤医生征集病例，欢迎投稿至邮箱：guijj@cmt.com.cn，期待您的加入！
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