2024年8月2日，广东省人民医院吴一龙教授作为第一作者并与韩国首尔大学Tae Min Kim教授作为共同通讯作者在权威医学期刊《柳叶刀·肿瘤学》（Lancet Oncology，IF=41.6）杂志在线发表题为“Tepotinib plus osimertinib in patients with EGFR-mutated non-small-cell lung cancer with MET amplification following progression on first-line osimertinib (INSIGHT 2): a multicentre, open-label, phase 2 trial”的研究论文。该研究提示，对于存在MET扩增并对靶向治疗耐药的EGFR突变NSCLC患者，高选择性MET抑制剂特泊替尼联合奥希替尼表现出良好的疗效和可接受的安全性，这种口服靶向治疗方案具有替代化疗的潜力，值得进一步研究。

在EGFR突变的NSCLC患者中，MET扩增是对EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)耐药的最常见的次要驱动因素。在EGFR TKIs耐药的EGFR突变NSCLC中，MET扩增的报道发生率各不相同，根据检测方法和定义的不同，估计在10%到66%之间。与前几代EGFR-TKIs相比，MET扩增在奥希替尼治疗中相对更为常见。在EGFR-TKI治疗后，临床实践指南建议检测耐药机制，以指导后续治疗。目前为止，EGFR TKI失败后的治疗仍然是铂基化疗。而同时抑制MET和EGFR可能为哪些在EGFR-TKIs治疗后出现MET扩增的EGFR突变NSCLC患者提供治疗优势。

特泊替尼（Tepotinib）作为一种高选择性口服MET酪氨酸激酶抑制剂（MET-TKI），其被批准用于治疗晚期或转移性MET外显子14（METex14）跳跃突变的NSCLC，并被推荐作为具有高水平de-novo MET扩增的NSCLC的治疗选择。由于其高选择性，特泊替尼显示出低脱靶毒性风险，可与EGFR TKIs联合使用临床前和临床研究均支持特泊替尼联合EGFR TKIs治疗EGFR突变、Met扩增的NSCLC。

INSIGHT 2试验是一项开放标签、II期、全球多中心临床试验，纳入了128例经FISH检测或二代测序存在MET扩增的、晚期或转移性EGFR突变NSCLC患者并接受奥希替尼联合特泊替尼联合治疗，联合用药方案为口服500 mg特泊替尼+80 mg奥希替尼，每日一次。

主要研究终点为客观缓解率（ORR），在经FISH检测确认MET扩增、接受联合治疗且随访至少9个月（中位随访时间12.7个月）的98例患者中进行评估，确认的ORR为50.0%（95% CI 39.7–60.3），均为部分缓解，没有患者达到完全缓解，中位缓解持续时间为8.5个月（95% CI 6.1~NE），77例患者（79%）观察到不同程度的肿瘤缩小，13例患者（13%）疾病稳定至少6周；

不同MET扩增特点亚组的ORR基本保持一致。其中，MET基因拷贝数≥10的患者和MET/CEP7比值≥2的患者ORR高于平均水平，分别为56.6%和56.3%。

生存获益方面，截至数据统计，中位无进展生存（PFS）期为5.6个月，治疗6个月和9个月时的PFS率分别为48%和30%；中位总生存（OS）期为17.8个月，治疗6个月和9个月时的OS率分别为81%和71%。

安全性方面，在全部128例接受联合治疗患者中，最常见的与治疗相关的3级或更严重的不良事件是外周水肿（5%）、食欲下降（4%）、心电图QT间期延长（4%）和肺炎（3%）。16例（13%）患者报告了严重的治疗相关不良事件。研究者评估了4例（3%）患者的死亡可能与任一试验药物相关，原因包括肺炎（2%）、血小板计数减少（1%）、呼吸衰竭（1%）和呼吸困难（1%）。综合来看，特泊替尼和奥希替尼的口服联合方案显示出可控的安全性。

INSIGHT 2试验是首个全面报告在第三代EGFR-TKI奥希替尼一线治疗失败后、MET扩增驱动的耐药性NSCLC患者中，MET-TKI特泊替尼与奥希替尼联合使用的II期试验。研究结果显示，该联合疗法在这类患者中展现了显著的抗肿瘤活性，且安全性良好。

这一发现为EGFR突变型NSCLC伴MET扩增且对奥希替尼产生耐药性的患者提供了一种潜在的、非化疗的口服靶向治疗选择。同时为后续更大规模、随机对照的III期临床试验提供了重要依据。未来的研究应进一步验证这一联合疗法的长期疗效和安全性，并探索其在不同患者亚群中的表现，以期为更多患者带来治疗获益。

吴一龙 教授

通讯作者及第一作者

广东省人民医院肿瘤学教授，博士生导师

IASLC杰出科学奖获得者

中国医师协会(CMDA)副会长

广东省医师协会(GDMDA)会长

广东省人民医院(GDPH)首席专家

广东省肺癌研究所(GLCI)名誉所长

中国胸部肿瘤研究协作组(CTONG)主席

2018-2023年临床医学领域全球高被引科学家

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中国医学论坛报 胡岳整理