本指南委员会由24位在风湿病学、系统性硬化症、肺病学、间质性肺疾病或方法学方面具有专长并对系统性硬化症相关间质性肺疾病有个人经验的国际专家组成，采用建议、评估、发展和评价分级(GRADE)方法对已发表的证据进行系统评价，从而得出建议。基于证据质量的效果估计的置信度分为高、中、低和很低。关键结果包括疾病进展(包括用力肺活量[FVC]、一氧化碳弥散能力[DLco]和改良Rodnan皮肤评分[mRSS])和死亡率, 重要结果包括生活质量和不良事件。

首先，指南委员会认为，对SSc-ILD疾病状态的亚组进行界定具有临床意义，因此界定了三个不同的亚组：初诊性SSc-ILD、稳定性SSc-ILD和进展性SSc-ILD。初诊性SSc-ILD为治疗开始前新确诊的SSc-ILD，稳定性SSc-ILD为不符合 SSc-ILD进展标准的患者，进展性SSc-ILD的定义在2022年ATS临床实践指南关于进展性肺纤维化(PPF)定义的基础上进行了调整，删除了疾病进展的时间限定。尽管预设了疾病状态亚组，但是并没有在各研究证据中找到疾病状态亚组的区分。

本指南中的治疗建议适用于不同类型的SSc-ILD患者，无论其疾病状态如何，共评估了六种单药疗法和两种联合疗法，每种疗法都与安慰剂或标准疗法进行了比较，治疗推荐如下：

选取了七项研究，其中两项为随机对照研究（简称RCT），三项为RCT的事后分析，两项为观察性研究。两项研究比较了霉酚酸酯和安慰剂，五项研究比较了霉酚酸酯和环磷酰胺。

所有结果的证据质量都被评为很低，主要原因是由于大多数结果的数据来自于间接证据。例如，比较霉酚酸酯与安慰剂的数据主要来自一项事后研究，该研究将在SLS II(英文：Scleroderma Lung Study II, 中文：硬皮病肺研究 II)中接受霉酚酸酯治疗的患者与在SLS I(硬皮病肺研究 I)中接受安慰剂治疗的患者进行了比较，组间基线特征存在显著差异。SLS II为霉酚酸酯与环磷酰胺的比较提供了大部分证据。但鉴于霉酚酸酯可显著减缓疾病进展，改善生活质量(QoL)指标，且不良反应最少，委员会决定向SSc-ILD患者强烈推荐霉酚酸酯。

选取了五项研究。其中两项研究将环磷酰胺与安慰剂进行了比较(SLS I和英国的多中心RCT)。另外一项RCT(SLS II)和两项病例对照研究对环磷酰胺和霉酚酸酯进行了比较。

环磷酰胺与安慰剂比较的证据质量低，原因是该类研究的数量很少，导致不精确；且英国的RCT研究的干预措施包括硫唑嘌呤和泼尼松龙以及环磷酰胺。环磷酰胺与霉酚酸酯比较的证据质量低，原因是不精确性、研究设计(回顾性病例对照研究)、比较药物的间接性(多种制剂的霉酚酸酯)。在QoL指标的显著改善、不良事件风险的增加及总体低质量证据之间进行权衡，委员会有条件推荐在SSc-ILD患者中使用环磷酰胺。

有三项RCT研究招募了SSc 患者，并评估了利妥昔单抗相比安慰剂的治疗效果。

然而，其中两项研究招募的SSc 患者事先并未确诊 ILD，因此只能提供 SSc-ILD 患者的间接数据；这些研究的样本量较小，从14例到54例患者不等，其中两项研究对研究结果的支持力度不足。因此，研究结果的证据质量很低。在显著减缓疾病进展、不良事件相比安慰剂无差异与很低质量证据之间进行权衡，委员会决定有条件推荐利妥昔单抗用于SSc-ILD患者。

选取了对比托珠单抗与安慰剂的五项研究：2期faSScinate试验及其开放标签扩展试验、3期focuSSced试验及其开放标签扩展试验，以及对focuSSced 试验数据的事后分析。

所有结果的证据质量都被评为很低。纳入的研究在入组时没有事先记录 ILD，包括事后研究和开放标签扩展研究，导致证据的间接性和不精确性。在显著减缓疾病进展与极低质量证据之间进行权衡，委员会决定对 SSc-ILD 患者有条件推荐使用托珠单抗。

系统评价包括三个研究 ：SENSCIS试验、SENSCIS试验的事后分析和INBUILD试验的事后分析。

与安慰剂相比，尼达尼布可使FVC年下降率降低44.5 mL(图1)²，FVC占预计值%下降率降低1.2%。 尼达尼布相比安慰剂的全因死亡率无显著差异。然而，在FVC占预计值%的绝对下降≥10%或死亡的复合结局，FVC占预计值%的绝对下降≥10%或在5%≤FVC占预计值%的绝对下降<10%且DLco占预计值%的绝对下降≥15%或死亡结局方面，尼达尼布组的死亡率相比安慰剂降低了约40%。 尼达尼布可增加胃肠道不良事件的风险，但可降低35%的咳嗽不良事件风险。

图1：尼达尼布组与安慰剂组52周内的FVC下降率(mL/年) 

尽管SENSCIS试验是一项随机对照试验，所有结果的证据质量均被评为很低，主要是因为其他研究是事后分析，导致证据的间接性和不精确性，因此整体证据质量被降级。然而，SENSCIS试验是迄今为止在SSc-ILD患者中进行的最大的RCT³，因此，尼达尼布已获批用于SSc-ILD的治疗⁴。

系统评价包括三项研究：SENSCIS试验、SENSCIS试验的事后亚组分析、SENSCIS试验的开放标签扩展试验。结果表明，与安慰剂相比，尼达尼布加霉酚酸酯联合治疗的FVC年下降率降低了近80ml，FVC占预计值%的年下降率降低了2.5%。然而，联合治疗使胃肠道副作用风险增加。

所有结果的证据质量被评为很低，每个结果仅由一项研究提供，导致不精确；此外，研究设计的局限性降低了证据质量，因为大多数数据是通过RCT的事后分析得出的。在平衡疾病进展的显著减缓与胃肠道不良事件以及主要事后数据分析导致的很低的质量证据后，委员会决定有条件推荐尼达尼布加霉酚酸酯联合治疗SSc-ILD患者。

只发现一项 RCT 评估了吡非尼酮在 SSc-ILD 中的应用，该研究并没有发现吡非尼酮相比安慰剂在减缓疾病进展方面有显著效果；且研究只招募了计划参与者总数的53%(n = 34)，因此对预期结果的支持力度不足；此外大多数参与者正在接受背景治疗，主要是霉酚酸酯、硫唑嘌呤和泼尼松龙，可能混淆了吡非尼酮对预期结果的影响。

确定了两项研究：LOTUSS试验以及SLS III期试验(因无法招募到预期的样本量而中止)。证据表明，吡非尼酮联合霉酚酸酯治疗组与吡非尼酮单独治疗组之间未观察到疾病进展方面的显著差异。

证据质量很低，因其存在偏倚(过早结束入组)、不精确(对研究结果有贡献的受试者数量有限，霉酚酸酯治疗分布不均匀)和证据的间接性(数据的事后分析)。

众所周知，SSc-ILD的病程具有异质性，许多患者的病情会出现显著的临床进展，尤其是在发病后的前3-5年。在欧洲硬皮病试验与研究(EUSTAR)小组数据库中，约有30%的SSc-ILD患者在一年内出现病情进展，67%的ILD患者在平均5年的随访中的任何时间出现病情进展。此外，有些患者病情多年保持稳定，而有些患者则先进展而后趋于稳定⁵。所以SSc-ILD的进展是不可预测的，而不是随着时间的推移逐渐发生的。因此，等待ILD进展才开始加强治疗，可能会错过保护肺功能的机会⁶。

最近发表在2023年欧洲呼吸学会（ERS）年会上的一篇口头报告评估了231例SSc-ILD患者的ILD近期进展是否可以预测疾病的再次进展，采用4种标准来判定疾病进展：(A)12个月内FVC下降>5%；(B)复合标准(FVC下降≥10%；或FVC下降>5%-9%且DLco下降>15%)；(C)进展性肺纤维化（PPF）标准；(D) 进展性纤维化性间质性肺疾病（PF-ILD）标准。研究表明，使用任何ILD进展定义都无法预测SSc患者中ILD的再次进展，建议改变目前等待SSc-ILD患者出现进展才开始或加强治疗的临床诊疗模式，这种模式似乎不是鉴别出具有再次进展风险患者的适当策略⁷。

图2：使用不同ILD进展标准定义的ILD进展的多变量logistic回归分析：(A)FVC下降>5% (B)复合标准 (C)PPF标准 (D)PF-ILD标准

尼达尼布主要是一种具有抗纤维化特性的酪氨酸激酶抑制剂，同时也具有抗炎、抗增殖和抗血管生成活性⁸。因此，在SSc-ILD患者中早期使用尼达尼布有很强的机制基础，不受ILD程度的影响⁹。

SENSCIS试验的纳入标准广泛，纳入了体现疾病异质性的多样化和全面的SSc患者队列⁶； SENSCIS预设的亚组分析显示：在所有按基线特征分层的亚组间，尼达尼布的治疗作用保持一致(图3) ¹⁰。这强调了其早期用于所有 SSc-ILD 患者的益处，无论其个体疾病特异性特征如何。

图3：SSc-ILD患者的FVC年下降率在各亚组中的效果

因此，有关SSc-ILD病程的异质性、尼达尼布早期应用的机制基础，以及其在SSc-ILD患者中疗效的证据，支持从疾病早期开始使用尼达尼布。

参考文献：

审批号：SC-CN-14700

有效期至：12/13/2024

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