男性 ，68岁，全身皮肤红斑、丘疹、结节伴剧烈痒3年，出现手部水疱2月。 

     患者3年余前，四肢、躯干出现皮疹，以丘疹及丘疱疹为主，剧烈瘙痒，搔抓后可出现渗液，后逐渐在下肢出现痒疹样改变。于我院诊断为“泛发性湿疹”，予以抗组胺药物、外用糖皮质激素药物（卤米松）等治疗后，皮损无明显好转。后改为口服环孢素，1.5年后出现肾功能异常，遂停药；改为口服硫唑嘌呤，出现三系明显降低，停药；双手足出现大量水疱、大疱，查BP180 ELISA 明显升高；复查病理提示湿疹改变。

     将治疗改为MTX治疗，出现肝功能、肾功能异常，以及血色素降低。手足水疱、大疱明显消退，但仍有剧烈瘙痒。

     全身皮肤泛发丘疹，结节，伴有明显抓痕及表皮剥蚀、血痂；双手多发水疱吸收后结痂及红斑。

     皮疹特点：结节性痒疹样改变为主，伴部分表皮明显萎缩（外用激素所致）；双手少量水疱及水疱吸收后红斑。

图1 患者存在少量水疱和红斑等皮肤病变

     在注射治疗前，患者进行了血液检查，白细胞（WBC）正常，血红蛋白（HGB） 92g/L;外周血嗜酸性粒细胞计数: 1.2X 109/L；血清总IgE: 230KIU/L。BP180抗体 ELISA＞200；病理检查考虑湿疹。

图2 血清抗体检查结果

     患者四肢、躯干存在对称性湿疹样皮损，怀疑AD的可能。患者病程超过6个月，结合辅助检查结果，外周血嗜酸性粒细胞升高，血清总IgE升高，符合张建中等提出的中国AD诊断标准²。本病例为老年患者首次发病，常年泛发性湿疹改变，IGA 3分，综合考虑诊断为中度老年AD。

     此外，患者双手足出现大量水疱、大疱，伴随瘙痒症状，BP180抗体明显升高，考虑诊断大疱性类天疱疮(BP)，经MTX治疗，手足水疱、大疱明显消退缓解。同时，该患者还存在高血压、糖尿病，可疑血象降低及肾功能损害的情况。

     根据既往治疗史显示，该患者对各种免疫口服抑制药有效，但不良反应明显。予以患者口服止痒药物：西替利嗪 10mg qn、加巴喷丁 0.3 qn；外用糖皮质激素：卤米松及糠酸莫米松乳膏。

     尤为重要的是，因患者不良反应明显，无法系统用药，因此在进行药物治疗时，考虑度普利尤单抗，首剂 600mg 皮下注射，之后300mg q2w。2周后，患者皮损面积减少，已无水疱，瘙痒基本缓解，睡眠良好，IGA评分 2分。4周后，患者目前皮损较前明显减少，仅有轻度瘙痒，精神及睡眠质量良好。

A-1

A-2

B

图3 使用药物前后对比

      （图3-A为本次治疗前，患者皮肤泛发丘疹，结节，伴有明显抓痕及表皮剥蚀、血痂；双手多发水疱吸收后结痂及红斑。图3-B为联合度普利尤单抗治疗后，皮损面积明显减少，已无水疱。）

     老年AD有三种主要发病模式：老年期首次发病；有儿童AD 病史，老年期复发；青春期和( 或) 成年期AD 延续至老年期¹，该AD患者为老年期首次发病，在没有特应性病史的情况下，诊断就会有难度。在老年 AD 中也可以观察到一些 AD 的其他表现，如面部红斑和苍白、Hertoghe 氏征、颈前皱褶和痒疹样皮损。由于这些皮肤表现具有可变性，患者往往被诊断为湿疹和/或红皮病。

     老年 AD 病因复杂，目前尚无针对老年AD 病因和发病机制的研究³ ,除了老年人生活环境中的诱发因素等外在病因，遗传背景以及由衰老所引发的免疫失衡、皮肤屏障功能障碍是老年 AD 发病的内在病因也起着重要作用。虽然AD的致病机制尚未完全明确，但是AD最被认可的假说，还是免疫系统的异常炎症，异常炎症是指各种因素导致的患者皮肤屏障受损。AD的治疗突破口是参与Th2炎症反应的两种重要免疫介质： IL-13和IL-4，IL-13和IL-4的存在可导致皮肤机械屏障功能减弱，引起AD相关的瘙痒，老年患者瘙痒更为明显⁴。

图4 衰老对AD发病机制的影响因素⁴

     老年患者常常难以避免环境中的诱发因素，也难以规范使用局部药物治疗，常常需要系统用药来控制瘙痒和皮损，但是会顾虑其药物安全性。在上述病例中，该患者为中度老年AD，因患者无法系统用药，考虑度普利尤单抗注射治疗，患者的皮损面积、瘙痒状况、精神及睡眠质量都得到明显好转，IGA评分由3分降至2分。由此，度普利尤单抗注射液疗效明显，可持续改善患者症状的特点得以体现。

度普利尤单抗是首个靶向调节AD关键免疫发病机制的生物制剂，通过双重阻断IL-4和IL-13，抑制2型炎症反应，改善表皮结构和功能异常^5,6。

图  度普利尤单抗的治疗机制

     多项经典研究显示：度普利尤单抗能逆转AD病变、改善疾病严重程度，改善瘙痒及提高生活质量。其中，在CHRONOS研究⁷中，通过严重性和全球区域分层评估显示度普利尤单抗联合TCS治疗52周，可显著降低中重度AD患者复发率。在另一项为期76周的开放标签延长（OLE）研究⁸中，更是证实了度普利尤单抗在长期治疗中重度AD患者的安全性。

注：TCS,外用皮质类固醇

图  CHRONOS研究复发率结果

     不仅如此，2020新发表的老年AD管理的专家意见2020年药物治疗专家意见（Expert Opinion on Pharmacotherapy，EPO）新发表的老年AD管理中指出：度普利尤单抗是中重度老年AD患者有效且可耐受的一线治疗方案⁹（见下图）。在一项剂量探索的随机对照研究中，接受度普利尤单抗治疗的1472名特应性皮炎受试者中有67名患者的年龄在65岁以上，其疗效及安全性与较年轻的受试者相比，无明显差异。

     在老年AD的治疗过程中，老年患者常常难以避免环境中的诱发因素，也难以规范使用的局部药物治疗，常常需要系统用药来控制瘙痒和皮损，但是因为其安全性产生顾虑，但是度普利尤单抗治疗凭借其疗效明显，耐受性良好，有望在未来几年改变 AD 的治疗现状。

参考资料：

1. 吕婷，王宏伟，老年特应性皮炎的认识和管理[J]. 中国皮肤性病学杂志，2019,33（8）：949-950.

2. 中华医学会皮肤性病学分会免疫学组. 中国特应性皮炎诊疗指南（2020版）[J]. 中华皮肤科杂志.

3. 李巍, 王上上, 刘玉峰. 老年特应性皮炎：一个新的临床亚型[J]. 中华皮肤科杂志.2020,53(8):654-656.

4. S. Williamson, et al. Atopic dermatitis in the elderly: a review of clinical and pathophysiological hallmarks*[J]. Br J Dermatol . 2020 Jan;182(1):47-54.

5. 度普利尤单抗 summary of product characteristics. 2019.  

6. Guttman-Yassky E, et al. Dupilumab progressively improves systemic and cutaneous abnormalities in patients with atopic dermatitis[J]. J Allergy Clin Immunol 2019;143:155–172.

7. Blauvelt A, et al. Long-term management of moderate-to-severe atopic dermatitis with dupilumab and concomitant topical corticosteroids (LIBERTY AD CHRONOS): a 1-year, randomised, double-blinded, placebo-controlled, phase 3 trial[J]. Lancet. 2017 Jun 10;389(10086):2287-2303.

8. Mette Deleuran,et al. Dupilumab shows long-term safety and efficacy in moderate-to-severe atopic dermatitis patients enrolled in a phase 3 open-label extension study. J Am Acad Dermatol. 2020 Feb;82(2):377-388.

9. Alexander N, et al. Pharmacological management of atopic dermatitis in the elderly[J]. Expert Opin Pharmacother . 2020 May;21(7)：761-771.