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第一天丨免疫治疗不良反应发生机制探讨

2025-09-01作者：论坛报岳岳资讯

原创

近年来，随着生物技术的飞速发展，肿瘤免疫治疗以其独特的机制和显著的疗效，在临床应用中取得了突破性进展。然而，免疫治疗并非“万能钥匙”，其伴随的免疫相关不良反应不容忽视。为了提升基层医生对免疫治疗不良反应的识别能力和规范化管理水平，中国医学论坛报社特别邀请国家恶性肿瘤临床医学研究中心、天津医科大学肿瘤医院任秀宝教授团队，推出以“免疫治疗不良反应规范化诊疗”为主题的体系化专题活动，深入探讨免疫相关不良反应的机制、诊断、治疗以及预防等内容，结合临床实践经验，为基层医生提供一套全面、系统、实用的知识体系。

理论篇

免疫治疗不良反应发生机制探讨

作者：天津医科大学肿瘤医院生物治疗科田潇

免疫检查点抑制剂（ICIs）通过阻断免疫检查点通路，重新激活T细胞介导的抗肿瘤免疫应答，逆转肿瘤免疫逃逸现象，从而增强机体对肿瘤细胞的免疫杀伤作用。目前临床应用的ICIs主要包括PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂及CTLA-4抑制剂等。随着ICIs在肿瘤治疗中的广泛应用，免疫检查点抑制剂相关不良反应（immune-related adverse events, irAEs）的发生亦日益增多。irAEs的发生机制复杂，涉及免疫系统的激活、免疫细胞的浸润以及靶器官损伤等多个环节。以下从多个方面对irAEs的发生机制进行系统性探讨：

一、免疫系统的激活

免疫系统的激活是免疫不良反应的起始阶段。在生理状态下，免疫系统通过识别和清除外来病原体（如细菌、病毒等）维持机体稳态。免疫检查点（immune checkpoints, ICs）是一类表达于免疫细胞表面的抑制性分子，通过调控免疫细胞的活化程度，防止过度免疫应答及自身免疫反应的发生。在正常生理条件下，ICs可抑制T细胞等免疫细胞的增殖与活化；而在肿瘤发生时，肿瘤细胞可利用ICs信号通路诱导免疫细胞功能抑制甚至失能，从而逃避免疫监视。ICIs是近年来开发的靶向ICs的人源化或人单克隆抗体，在免疫治疗过程中，ICIs可解除免疫抑制，恢复T细胞等免疫细胞对肿瘤细胞的识别与杀伤能力。

这一免疫激活过程依赖于复杂的信号传导及细胞间相互作用。当免疫检查点被阻断后，T细胞表面的T细胞受体（TCR）与肿瘤细胞表面的抗原-MHC复合物结合，从而激活T细胞。活化的T细胞释放多种细胞因子（如IFN-γ、TNF-α等），进一步激活巨噬细胞、NK细胞等其他免疫细胞，并促进其增殖与分化。

二、免疫细胞的浸润

免疫细胞的浸润是免疫不良反应的关键环节。免疫激活后，大量免疫细胞（主要包括T细胞和巨噬细胞）从血液及淋巴组织迁移至肿瘤组织或其他受累器官。这一过程主要由趋化因子（如CXCL9、CXCL10等）与黏附分子（如ICAM-1、VCAM-1等）共同调控。

免疫细胞的浸润不仅局限于肿瘤组织，也可能累及正常组织。当免疫细胞浸润至正常组织时，可通过其表面受体识别正常细胞表面抗原，从而引发对正常组织的攻击，导致组织损伤和器官功能障碍。

三、靶器官的损伤

靶器官损伤是免疫不良反应的最终表现。免疫细胞攻击正常组织时，释放多种效应分子（如穿孔素、颗粒酶等），破坏细胞膜结构，导致细胞死亡。同时，免疫细胞还释放大量细胞因子和趋化因子，进一步募集并激活更多免疫细胞，加重组织损伤和炎症反应。

靶器官损伤的程度受多种因素影响，包括免疫细胞的类型与数量、受累器官的种类与位置以及免疫治疗的持续时间与剂量等。在部分病例中，损伤可能较轻，仅表现为短暂炎症或组织水肿；而在严重情况下，可能导致显著的器官功能障碍，甚至危及生命。

导致靶器官损伤的主要机制包括：

1、免疫检查点抑制剂的脱靶效应

正常组织亦可表达免疫检查点分子，ICIs可与之结合，诱导补体激活，从而通过补体系统对正常组织造成损伤。

2、自身抗原与肿瘤抗原存在交叉反应

肿瘤突变产生的新抗原与正常组织表达的自身抗原可能存在高度同源性，过度激活的细胞毒性T淋巴细胞（CTL）在识别肿瘤抗原的同时亦可识别正常组织中的同源抗原，造成自身免疫样损伤。此外，ICIs治疗可能诱导表位扩散，使免疫反应由初始特异性抗原扩展至其他自身抗原，增强非特异性免疫攻击。

3、免疫负调控细胞功能障碍导致外周免疫耐受破坏

调节性T细胞（Treg）在维持免疫稳态中具有关键作用，其可通过分泌抗炎细胞因子（如IL-10、IL-35等）调控巨噬细胞及树突状细胞功能。研究表明，CTLA-4单抗可通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC）诱导Treg细胞减少，而PD-1单抗对Treg细胞的影响尚存在争议。

4、B细胞活化及抗体介导的损伤

研究显示，ICIs联合治疗可诱导B细胞早期变化，包括循环B细胞减少、CD21low B细胞亚群增加及浆母细胞增多。在多种irAEs患者中可检测到自身抗体的存在，如甲状腺炎、重症肌无力及1型糖尿病等。

5、炎症细胞因子介导的损伤

irAEs发生时，多种促炎细胞因子（如IL-1、IL-6、IL-12/23、IL-17、TNF-α等）表达水平升高。这些细胞因子不仅直接参与组织损伤，还可与淋巴细胞或固有免疫细胞表面受体结合，激活下游信号通路（如JAK-STAT、BTK、MNK1/2等），促进编码促炎及促增殖蛋白的基因转录。

四、免疫不良反应的调控机制

尽管irAEs可能导致严重的组织损伤及器官功能障碍，机体亦存在一系列调控机制以限制并修复免疫介导的损伤。例如，免疫攻击过程中，机体可释放抗炎因子（如IL-10、TGF-β等）以抑制免疫细胞的过度活化和浸润；同时，机体亦可通过促进组织修复和再生机制恢复受损器官的功能。

综上所述，免疫不良反应的发生机制涉及免疫系统的激活、免疫细胞的浸润及靶器官损伤等多个环节，其过程依赖于复杂的信号传导及细胞间相互作用。为有效管理irAEs，需深入理解其发生机制，并据此制定相应的干预策略。例如，可通过调整免疫治疗的剂量与疗程以降低irAEs风险；同时，亦可利用抗炎因子及组织修复因子等生物制剂减轻组织损伤并促进器官功能恢复。

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