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清华大学附属北京清华长庚医院心血管中心
吕婷婷 张萍
第73届美国心脏病学会科学年会（ACC.24）于2024年4月6日至4月9日在美国亚特兰大佐治亚世界会议中心举行，清华大学附属北京清华长庚医院张萍教授团队的最新研究结果儿茶酚胺敏感性室性心动过速（catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia，CPVT）猝死患者携带的兰尼碱受体2（Ryanodine receptor 2，RyR2）对心脏电生理的影响在本次会议上做了壁报展示。
CPVT是导致青少年或儿童晕厥甚至猝死的一种罕见恶性遗传性心律失常，其典型特征为静息时正常，运动或情绪激动时诱发，临床上存在严重诊断延迟和误诊现象。未接受治疗的CPVT患者30岁前猝死率高达30%[1]。
兰尼碱受体2 (Ryanodine Receptor，RyR2）基因突变是CPVT发生的主要原因，在CPVT患者中占60%[2]。RyR2基因编码的RyR2蛋白定位于心肌细胞肌浆网上，是心肌细胞内最大的钙离子释放通道，在心肌细胞正常收缩和舒张中发挥关键作用。RyR2基因突变引起的心肌细胞舒张期钙泄漏增加是CPVT发生的重要机制。
清华大学附属北京清华长庚医院副院长、心血管中心主任张萍教授团队长期致力于包括CPVT在内的多种遗传性心律失常疾病的诊疗与电生理机制研究，已收集了20多个CPVT临床患者家系，并对CPVT的临床表型和基因型进行分析[3]。张萍教授团队临床上发现一名携带RyR2第1760位点由精氨酸突变为色氨酸（hRyR2-R1760W）杂合突变的儿童在运动时发生了猝死，然而该突变是否具有致病意义尚不清楚。
通过重叠延伸聚合酶链反应和无缝克隆产生的重组小鼠RyR2 R1761W突变质粒（与人RyR2（hRyR2）的第1760个氨基酸位点具有同源性），并采用基因转染方法构建野生型（Wide type，WT）和表达目的突变的HEK293细胞模型。在激光共聚焦扫描显微镜分别通过内质网（ER）管腔Ca2+敏感蛋白D1ER和Fura-2AM检测并比较两组间细胞管腔和胞浆Ca2+ 水平。
采用Crispr/Cas 9基因编辑技术构建了杂合型mRyR2 R1761W+/-突变（Heterozygous，HE）小鼠模型。分别利用心电图技术、小鼠心脏超声技术和高分辨率荧光标测系统检测并比较两组间小鼠的心电图、心脏的结构和功能，以及离体灌流小鼠心脏的电生理参数特征。
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研究结果
与WT组相比，mRyR2 R1761W突变表达的HEK293细胞中，储存超负荷诱导的Ca2+ 释放增强（store overload-induced Ca2+ release，SOICR），表现为Ca2+ 振荡增加，自发性Ca2+ 释放的激活和终止阈值降低；对胞浆Ca2+ 激活的敏感性增加，表现出稳态ER Ca2+水平显著降低。此外，抗心律失常药物普罗帕酮、氟卡尼和卡维地洛显著抑制了由R1760W-RyR2突变引起的SOICR[4]。
[该研究结果于2023年发表于《临床和实验药理和生理学》（Clin Exp Pharmacol Physiol）杂志]。
在小鼠模型中，野生型（Wild type，WT）和杂合突变型（HE）组的主要静息心电图参数（心率、QRS间期、QT间期和经心率校正的QT间期）和心脏超声主要参数[左心室射血分数（LVEF）、左心室缩短分数（LVFS）、左室质量（LV质量）、舒张末期左心室内径（LVIDd）和左心室后壁舒张末期厚度（LVPWDd）]均无显著差异。高分辨率荧光标测离体灌流的小鼠心脏显示，与WT小鼠相比，HE小鼠离体灌流心脏的钙瞬变相关电生理参数可能发生了变化（未发表数据）。
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研究结论
源于CPVT患者的RyR2 R1760W突变增加了表达突变RyR2的HEK293细胞模型中的钙泄漏，表现为“功能获得”。这可能不影响小鼠的心电图、心脏结构和功能，但对其心脏电生理可能产生影响，其潜在机制我们仍在进一步研究中。
重要参考文献
[1] S. Priori, C. Napolitano, M. Memmi, B. Colombi, F. Drago, M. Gasparini, L. DeSimone, F. Coltorti, R. Bloise, R. Keegan, F. Cruz Filho, G. Vignati, A. Benatar, A. DeLogu, Clinical and molecular characterization of patients with catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia, Circulation 106(1) (2002) 69-74.
[2] P. Connell, T.A. Word, X.H.T. Wehrens, Targeting pathological leak of ryanodine receptors: preclinical progress and the potential impact on treatments for cardiac arrhythmias and heart failure, Expert Opin Ther Targets 24(1) (2020) 25-36.
[3] B. Xu, J. Yang, F. Liu, T. Lv, K. Li, Y. Yuan, S. Li, Y. Liu, P. Zhang, Clinical and genetic characteristics of catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia combined with left ventricular non-compaction, Cardiology in the young (2023) 1-8.
[4] S. Li, T. Lv, J. Yang, K. Li, Y. Yang, P. Zhang, A gain of function ryanodine receptor 2 mutation (R1760W-RyR2) in catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia, Clin Exp Pharmacol Physiol 50(1) (2023) 39-49.
北京清华长庚医院心血管中心
医学博士，博士后，北京清华长庚医院心血管中心副研究员，长期从事心血管疾病与心律失常方面研究。以第一作者或共同第一作者发表SCI及国内核心期刊论文10余篇，以项目负责人获得国家自然科学基金青年项目、北京清华长庚医院青年启动基金、中国博士后基金面上项目资助，并参与多项科技部重点研发计划等项目研究。参与获得国家发明专利2项、华夏医学科技奖二等奖2项。多次参加美国心脏协会等国际国内会议学术交流，担任《中国医学前沿杂志（电子版）》青年编委及审稿人。
清华大学长聘教授，博士生导师、北京清华长庚医院副院长，心血管中心主任，清华大学智慧医疗研究院副院长
擅长心律失常及疑难心血管疾病诊治，特别在心脏性猝死防治及遗传性心律失常的精准治疗、心血管疾病人工智能研究。
中华医学会心血管病学分会委员兼信息学组组长、中国生物工程学会心律学分会副主任委员、中国医师协会心力衰竭工作委员会副主任委员、海峡两岸医药技术交流协会心血管病分会副主任委员、中国医促会心律心电分会副主任委员、北京医学会心血管病分会副主任委员、 中国老年保健医学研究会数智健康分会主任委员等。
《ESC cardiovascular》副主编、《中华心血管病杂志》《中华心律失常杂志》《中国起搏与电生理杂志》《中华心力衰竭与心肌病杂志（电子版）》《临床心电学杂志》《PACE》《Cardiology Discovery》编委。曾获得国家自然科学基金、国家重点研发计划、“十二五”科技支撑项目、973子课题等基金资助。先后获得教育部自然科学奖、北京市科技进步奖、中华医学科技奖、华夏医学奖等，曾获“人民好医生”“白求恩式好医生”“中国杰出起搏贡献奖”“21世纪中国心电贡献奖”等。
清华大学附属北京清华长庚医院心血管中心张萍教授团队将在现场为您带来实时系列报告，敬请关注。
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