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X-连锁肾上腺脑白质营养不良（XLALD）

2023-03-26作者：论坛报沐雨经验

非原创

导读：X-连锁肾上腺脑白质营养不良(XLALD)是临床常见的过氧化物酶体病，呈X-连锁隐性遗传。致病基因为ABCDl，该基因突变可导致过氧化物酶体β氧化障碍，使极长链脂肪酸在各种组织蓄积。以肾上腺皮质和神经系统受累常见，神经系统受累表现为炎性脱髓鞘病变(脑型)或累及脊髓传导束的慢性进行性轴索病变(肾上腺脊髓神经病型)。X-连锁肾上腺脑白质营养不良临床表现复杂多样，主要包括脑型、肾上腺脊髓神经病型、Addison病型和无症状型。男性好发，女性携带者偶可受累。脑型X-连锁肾上腺脑白质营养不良主要表现为认知功能减退，发病年龄为4～8岁，成人亦可发病。

病因病机

脑白质营养不良(leukodystrophy)是指遗传因素所致的中枢神经系统正常髓鞘生长受累的疾病。脑白质营养不良包括多种原因引起的髓鞘形成不良，包括溶酶体贮积病（球状细胞脑白质营养不良、黏多糖病等）、过氧化物酶体病（肾上腺脑白质营养不良、Zellweger综合征）、线粒体功能障碍（Kearns-Sayre综合征、MERRF、Leigh病等）、氨基酸代谢障碍（Canavan病）及其他类型疾病。皮层下U纤维常早期常相对保留，而肾上腺脑白质营养不良等疾病皮层下U纤维常早期受累，对疾病诊断具有鉴别意义。

皮层下U纤维（Subcortical U-fibres）

也称为弓形纤维，为短联络纤维，用于连接两侧大半半球灰质，位于皮层内或相邻皮质下白质最外层。

颅内白质结构位置

①皮质旁；②皮层下U纤维；③皮层深部非边缘区；④皮层下边缘区；⑤脑室旁；⑥胼胝体。

肾上腺脑白质营养不良（图源：Radiologia, 2012, 54(4):321-335.）

（A）TIWI可见皮层下U纤维受累；

（B）T2WI像和（C） FLAIR像可见双侧侧脑室后角白质弥漫性受累；

（D）MRS可见NAA 峰升高，Cho峰下降，Cr峰升高。

临床表现与分型

肾上腺脑白质营养不良在遗传方式上可分两种类型。肾上腺脑白质营养不良较多见的是X连锁遗传(X-linked adrenoleukodystrophy，XLALD)；另一种是常染色体隐性遗传，发生于新生儿，称为新生儿肾上腺脑白质营养不良(neonatal adrenoleukodystrophy，NALD)。

X连锁肾上腺脑白质营养不良（XLALD）是X连锁隐性遗传病，是一种最常见的过氧化物酶体病，主要累及肾上腺和脑白质，多见于儿童或青少年期，成人偶见。发病率约为0.5/10万~1/10万，95%是男性，5%为女性杂合子。杂合子女性也可出现症状，约20%~30%可以发展成类似AMN综合征，但病情较轻，发病较晚，很少见肾上腺质皮质功能不全。

临床主要分为7型：儿童脑型、青少年脑型、成人脑型、肾上腺脊髓神经病型、单纯Addison病型、无症状型、杂合子型。

主要临床表现为进行性的智力、精神运动障碍，视力及听力下降和(或)肾上腺皮质功能低下等。成人型可以表现为肾上腺功能不全，小脑共济失调以及智力减退等。临床表现以逐步进展为特点，早期症状往往易被忽视。原本正常的婴儿或儿童，可逐渐发生肌张力、姿势、运动、步态、语言、进食动作、视觉、记忆学习、行为思考能力等方面的改变。这些临床症状可逐渐加重，病情进展速度在小儿时期发病者较快。

影像学表现

儿童期CT表现具有特征性，表现为两侧顶枕叶侧脑室后角周围白质区对称性低密度病灶，两侧病灶通过胼胝体压部连接呈蝶翼状，有时可见沙粒样钙化。可累及额颞叶、脑干，晚期丘脑、豆状核受累，可见脑萎缩。增强扫描病灶边缘活动性脱髓鞘区可以呈花边样强化。MRI典型表现为病灶两侧枕顶区长T1和长T2改变，呈对称性分布，继而向前、向下发展，呈蝶翼状，U形纤维无受累。成人及新生儿表现无特征性。质子MRS显示NAA和肌醇下降，胆碱、谷氨酰胺、谷氨酸和乳酸增加。NAA/Cr、NAA/Ch比值减少和Ch/Cr比值增加具有特征性。

Loes等将ADL影像学表现分为五种类型，结合发病年龄可能提示预后。

1型累及顶枕叶白质和胼胝体压部，发病年龄较小，快速进展，伴强化。
2型累及额叶白质和胼胝体膝部，预后与1型相似。
3型累及皮质脊髓束，通常见于成年人，进展较慢。
4型累及皮质脊髓束伴小脑白质异常，见于青少年，也进展较慢。
5型同时有额叶和顶枕叶白质异常，最多见于儿童，病程进展迅速。

辅助检查

生化改变：极长链脂肪酸蓄积特别是C26：0和C24：O增加。有研究显示，半合子突变患者极长链脂肪酸C26：0为(1.18±0.53)μg/ml、C26：0/C22：0为0.07±0.04、C24：0/C22：0为1.49±0.45；而正常成年男性C26：0为(0.29±0.29)μg/ml、C26：0/C22：O为0.01±0.01、C24：01C22：0为0.85±0.17。
电生理检查，儿童ALD早期诱发电位和神经传导速度正常。成人AMN时神经传导速度减慢，脑干听觉诱发电位有异常；
脑脊液，ALD大多正常，可有蛋白和细胞数稍增高。NALD常见脑脊液蛋白增高；
在发生肾上腺皮质功能不全的Addison危象时，血中皮质醇减低，在不发生危象时， ACTH刺激试验也能发现肾上腺代偿储备减少。对于男性Addison病，即使未见神经系统症状，也应检测VLCFA，以免漏诊。
基因检测：呈现ABCDl基因突变。错义突变致第148位氨基酸变为致病突变，故认为其第145～150位氨基酸缺失为致病突变。

诊断与鉴别诊断

诊断主要依据：1.临床特点；2.阳性家族史；3.特异性生化检查；4.神经影像学检查。血清或皮肤培养成纤维细胞中VLCFA水平高于正常具有诊断价值。基因检测可发现无症状者和致病基因携带者。典型的影像学表现具有疾病特异性，限定了鉴别诊断。另一种过氧化物酶体疾病，酰基辅酶A氧化酶缺乏，具有类似的影像学表现，但临床表现明显不同。TORCH感染可见颅内钙化，通常位于脑室周围、脑实质或基底节区，要注意相互鉴别。

治疗方法

X-连锁肾上腺脑白质营养不良的治疗以对症支持治疗为主，尚无特异性治疗方法。早诊断并积极干预，采用综合治疗的方法可提高患者的生活质量，延长患者生命。

目前临床常用的对症治疗方法包括：

激素替代治疗。对于伴肾上腺皮质功能不全的X-连锁肾上腺脑白质营养不良患者均需行肾上腺皮质激素治疗，激素替代治疗对ALD患者肾上腺素皮质功能不全有效，但不能改善神经系统症状。
Lorenzo油饮食治疗。Lorenzo油是三油酸甘油酯和三芥酸甘油酯按4：1比例配制的混合物。口服Lorenzo油并配合适当低脂饮食，可使患者极长链脂肪酸在4周内降至正常水平。然而，众多临床研究显示，Lorenzo油不能改变已经出现症状的X-连锁肾上腺脑白质营养不良患者的症状与体征，特别是脑型患者的疾病进程。
造血干细胞(HSCs)移植治疗。造血干细胞移植是目前治疗早期儿童脑型X-连锁肾上腺脑白质营养不良最有效的方法，但对晚期成年患者无明显治疗作用。
康复与对症治疗，包括功能锻炼、调节肌张力和支持延髓功能，鼻饲喂养加强营养，止惊等。

来源：神经科学论坛