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急性呼吸窘迫综合征（ARDS）及其前期阶段急性肺损伤（ALI）是重症患者死亡的重要原因之一，目前仍缺乏有效药物治疗手段。肺血管内皮细胞作为肺泡屏障的关键组成部分，其功能障碍是ALI/ARDS发生发展的核心环节。然而，损伤过程中内皮细胞的代谢变化及其调控机制尚不明确。
近日，来自复旦大学附属中山医院呼吸与危重症医学科的宋元林教授团队在Advanced science杂志上发表了文章Metabolic Interplay in Acute Lung Injury: PARK7 Integrates FADS1/2-Dependent PUFA Metabolism and H3K14 Lactylation to Attenuate Endothelial Ferroptosis and Dysfunction。他们揭示了PARK7 蛋白通过整合多不饱和脂肪酸（PUFA）代谢与组蛋白乳酸化修饰，形成保护性反馈回路，显著抑制内皮细胞铁死亡和屏障损伤。该研究不仅阐明了ALI中两个关键代谢事件——PUFA合成抑制与乳酸化增强之间的内在联系，也为ARDS/ALI的防治提供了新的潜在靶点。
核心发现
发现代谢—表观交叉对话新轴心 研究人员通过转录组与脂质组学分析，首次发现ALI中肺内皮细胞的Omega-3多不饱和脂肪酸合成通路显著下调，尤其是关键限速酶FADS1/2表达降低。进一步实验证实，FADS1/2的激活或Omega-3脂肪酸补充可有效抑制内皮细胞铁死亡，恢复屏障功能。
揭示PARK7的双重调控机制 基于前期研究发现的PARK7内皮保护作用[1]，研究首次报道抗氧化蛋白PARK7是FADS1/2的内源性调控因子，通过激活BMP-BMPR-SMAD1/5/9信号通路，直接促进FADS1/2转录，进而恢复PUFA代谢，抵抗铁死亡。
发现乳酸化驱动的反馈环路 在ALI状态下，内皮细胞组蛋白H3K14乳酸化水平显著上升，直接结合于PARK7基因启动子区，驱动其转录上调。而PARK7的上调又反过来恢复FADS1/2表达，形成一个自我强化的保护性反馈回路，对抗代谢紊乱和细胞死亡。
提出联合治疗新策略 在动物模型中，肺内皮特异性过表达Fads1/2 或 全肺过表达联合Omega-3脂肪酸（α-亚麻酸）补充，均能显著减轻LPS诱导的肺损伤，改善炎症反应与氧化应激，为临床转化提供了实验依据。
核心发现与机制假说图
该研究将PUFA代谢、组蛋白乳酸化与铁死亡三大病理过程串联起来，构建了一个由PARK7为核心的“代谢—表观”调控网络。这不仅深化了对ALI/ARDS发病机制的理解，也为开发靶向代谢重组或表观修饰的联合治疗策略奠定了理论基础。未来，基于该通路的药物研发，如FADS1/2激动剂、PARK7激动剂有望为ARDS/ALI治疗带来新的希望。
复旦大学附属中山医院宋元林教授、吴旭博士为该论文通讯作者，复旦大学附属中山医院徐牮、上海市重大传染病与生物安全研究院王愉涵、复旦大学附属中山医院毛薇淇为第一作者。
原文链接：
参考文献
[1] Xu J, Wei T, Wang Y, et al. Targeting PARK7: Sodium 4-Phenylbutyrate shields endothelial cells from oxidative stress and GSDME-mediated Pyroptosis in acute lung injury. Int Immunopharmacol.2025;164:115386. doi:10.1016/j.intimp.2025.115386
来源 复旦中山医院呼吸与危重症医学科
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