摘 要 慢性肾脏病(CKD)已成为全球范围内的重大公共卫生问题,除传统风险因素外,性别在CKD的发生和进展中也发挥着重要作用,涉及性激素与肾素-血管紧张素系统、氧化应激、炎症及血管疾病等生理途径之间的复杂相互作用。尽管女性CKD发病率较高,但男性往往更为迅速地进展为终末期肾病。与男性相比,绝经前后女性也可观察到疾病进展变化。然而,目前对CKD发病机制中性别差异的潜在机制仍知之甚少,包括性激素及其衍生物的作用,从而限制了个性化干预的应用。本文重点回顾性别差异对狼疮性肾炎、糖尿病肾病、IgA肾病等常见CKD发生和发展的影响。

关键词 慢性肾脏病  性激素  激素替代治疗

Effect of sex hormones on the occurence and development of chronic kidney disease

GAOOu,XIEHonglang

NationalClinicalResearchCenterforKidneyDiseases,JinlingHospital,AffiliatedHospitalofMedicalSchool,NanjingUniversity,Nanjing210016,China

ABSTRACT Chronic kidney disease (CKD) is an important public health problem worldwide,with a significant global health burden.It is well known that,in addition to traditional risk factors,gender plays a key role in the development and progression of CKD,involving complex interactions of sex hormones with physiological pathways such as the renin-angiotensin system,oxidative stress,inflammation,and vascular disease.Despite the higher prevalence of CKD in women,men tend to progress more rapidly to end-stage renal disease.Changes in progression are also observed in pre-and post-menopausal women compared to men.The underlying mechanisms of gender differences in CKD pathogenesis,including the role of sex hormones and their derivatives,remain poorly understood,thus limiting their use in personalized interventions.This review focuses on the impact of gender differences on several types of renal diseases that primarily cause CKD,including lupus nephritis,diabetic nephropathy,IgA nephropathy,membranous nephropathy,and autosomal dominant polycystic kidney disease.

Keywords  chronic kidney disease  sex hormones   hormone replacement therapy

全球疾病负担研究显示,每10万人中18.5人因慢性肾脏病(CKD)去世,位列疾病死亡原因第11位,造成全球人均预期寿命减少0.1年[1]。在大多数地区,女性CKD 3～5期的患病率高于男性,而在男性中蛋白尿却更为常见且严重[2]。已有研究表明性腺切除或额外补充性激素可影响肾功能进程,但两性肾功能损伤速度仍存在明显差异。这一差异可能与性激素受体在调节肾小球血流动力学、系膜细胞和基质增殖,以及对细胞因子、血管活性物质和生长因子合成和释放的影响密切相关[3]。本文将重点介绍性激素及其受体作用于肾脏的病理生理机制,及其对常见CKD发生和发展的影响。

胆固醇是合成性激素的前体,其降解产物孕酮和脱氢表雄酮(DHEA)可经酶促反应生成孕激素,在男性可继续转化为雄烯二酮和睾酮;在女性,雄烯二酮进入卵泡颗粒细胞转化为雌酮,睾酮则通过芳香化酶作用生成雌二醇(图1)。尽管男性和女性生成睾酮与雌二醇的途径相似,但两性在激素水平上仍存在显著差异。Gambineri等[4]认为,这种差异与性激素转化效率,结合位点的差异及与性激素结合球蛋白(SHBG)的亲和力相关。性激素通过靶组织中的特异性受体发挥作用,其中雌激素受体可分为经典核受体(ERα/ERβ)和膜结合受体。ERα在近端小管(PT)的细胞核内有表达,而膜结合受体则富集于远端小管。现有研究支持雄激素受体(AR)与ERα类似,主要定位于PT[5],当与雄激素结合时,可诱导细胞凋亡和自噬,直接参与肾脏病理进程[6]。

图1   性激素代谢过程

雌激素与肾单位中的特异性受体结合后,通过提高一氧化氮(NO)生物利用度并抑制肾素-血管紧张素系统(RAS),促进肾血管舒张,从而增加肾血流量。此外,雌激素还可以在PT中促进α-甲基葡萄糖苷(α-MG)的摄取,发挥强大的抗氧化效应。睾酮则通过刺激系膜细胞分泌更多的纤维连接蛋白、肿瘤坏死因子α(TNF-α)和白细胞介素(IL)-1β,上调凋亡蛋白水平,激活caspase-3并裂解PARP-1,从而发挥促纤维化和促凋亡作用[3]。但研究存在争议,部分研究显示睾酮也可能通过诱导肾血管舒张、增强NO合成、减轻炎症反应以及减少血管内皮生长因子生成,进而发挥肾脏保护作用。一项前瞻研究证实,男性内源性睾酮水平较低时,患 CKD 的风险比正常睾酮水平男性高出1.26倍[7]。

尽管目前尚未完全阐明性激素具体作用机制,但性激素水平失衡显然在CKD的进展中扮演了关键角色。因此,激素替代疗法可能具有一定的临床价值,通过调控内皮素和NO的水平,影响RAS活性、激活交感神经系统及调整小管上皮钠通道(ENaC)表达,改善血压调节和尿液浓缩功能,从而在CKD管理中发挥潜在治疗作用[3]。

系统性红斑狼疮(SLE)是一种慢性的自身免疫性疾病,特征是免疫系统异常活跃,攻击正常组织和器官,导致炎症和损害。LN是SLE的常见且严重的并发症。中国一项涉及8713例SLE患者临床研究中,2900例确诊为LN,女性患病率远高于男性(男∶女=1∶7.3)。男性SLE患者的基线2012年国际狼疮研究临床协作组(SLICC)/美国风湿病学会(ACR)器官损伤评分较高(0.47±1.13,P=0.015),可能面临更快的疾病进展和较差的预后[8]。尽管该研究未评估绝经期性激素波动的影响,仍可确定性激素在LN的发病机制和病程进展中具有重要作用。

雌激素的总体效应是调节T淋巴细胞的分化和凋亡,并通过干扰B淋巴细胞功能,增加炎症因子及异常抗体数量。在SLE患者的T淋巴细胞中,ERα的表达较高、ERβ则表达较低;B淋巴细胞呈现相反的表达模式[9]。ERα高表达可上调T淋巴细胞活化的关键介质——钙调磷酸酶的水平。钙调磷酸酶通过去磷酸化活化T细胞核因子(NFAT),使其转移到细胞核,并结合启动子序列,从而激活IL-2的转录及CD40L/CD154的表达。CD40L是LN中已知的关键因子,为B细胞提供类型转换抗体的接触依赖性 Th 信号,进一步诱导 B 细胞增殖、分化以及免疫球蛋白和自身抗体的产生[10]。这一机制在SLE的体液免疫应答中发挥重要作用。Abdou等[11]发现,雌激素选择性受体下调剂(氟维司群)阻断绝经前SLE女性患者体内的ERα,显著降低外周T细胞中钙调磷酸酶和CD154 mRNA的表达。相反,在NZB/W小鼠模型中,雌二醇或干扰素治疗可上调B细胞活化因子(BAFF)的水平。过表达BAFF的小鼠则容易发展为自身免疫疾病,进一步支持了BAFF在SLE中的致病作用[12]。

雄激素通过靶向骨髓基质细胞,特异性抑制早期骨髓B淋巴细胞生成,同时作为内源性调节剂,直接减少BAFF的产生,从而降低体内B细胞数量和异常自身抗体积累[13]。因此,缺乏AR的雄性小鼠,其骨髓中B淋巴细胞数量显著增加。

近期研究将口服避孕药(雌孕激素复方制剂和单纯孕激素制剂)的使用与SLE进展风险增加关联起来,复方制剂可增加现患者病情活动度及健康人群新发风险,而单纯孕激素制剂则未见类似效果[14]。这一差异可能与黄体酮的抗炎与免疫抑制作用有关,同时,雌激素类似物可能加速蛋白尿的产生,并加剧IgG和IgG2a免疫复合物在肾脏中的沉积,从而加重SLE的肾脏损伤[15]。

由于性激素在SLE这种免疫系统异常疾病中的作用显著,应根据患者的性别及女性绝经后的激素水平变化,制定个体化的治疗方案,以更有效地管理疾病进展。

DN是糖尿病的主要微血管并发症,体内性激素失衡可能造成疾病进程的显著性别差异。通常,男性患者睾酮水平下降,雌二醇水平升高,而女性则相反,提示DN促使两性激素稳态失衡[16]。除两性激素差异外,糖尿病女性在绝经期后,肾脏的增殖和肥大明显增加,提示绝经后雌激素的减少可能加速DN的病理进程[17]。

尽管引起这种性别差异的确切机制尚无定论,但性激素在糖尿病及其并发症的病理生理学中显然起着重要作用。雌激素通过上调内皮一氧化氮合酶(eNOS)及血管紧张素Ⅱ (Ang Ⅱ )2型受体(AT2R)表达,刺激NO的释放,扩张入球小动脉并降低血压,减轻肾小球硬化和纤维化。然而,该保护效应在绝经后因雌激素水平下降而失活[6,16]。有趣的是,黄体酮替代疗法在DN大鼠模型中也显示出积极效果。黄体酮可下调AT1R 表达,拮抗 Ang Ⅱ信号,抑制肾纤维化和血管生成,进而减缓DN的进展[18]。另一方面,雄激素则通过加重RAS远端的氧化应激反应,诱发炎症反应,产生促炎和促纤维化分子[如Ⅰ/Ⅳ型胶原和转化生长因子β(TGF-β)],进而上调细胞外基质(ECM)表达,加剧肾小管间质纤维化[19]。

最新研究揭示,DN的性别差异也体现在近端肾小管上皮细胞(PTEC)代谢的差异。在基线或代谢应激条件下,双氢睾酮(DHT)可通过激活AR特异性调控男性PTEC代谢,表现为细胞体积和线粒体面积更大,其糖酵解速率和耗氧率较女性显著升高。这种代谢亢进状态通过增强氧化应激和细胞凋亡,导致雄性个体肾小管损伤程度加重、炎症反应加剧及线粒体丢失加速,最终推动男性DN患者更快速地疾病进展。男性体内三羧酸(TCA)循环代谢往往更加活跃,谷氨酸和苹果酸等代谢物在其肾脏中异常蓄积,进而诱导上皮间质转化、细胞死亡和炎症;相反,女性患者PTEC内丙酮酸含量增加显著,作为抗氧化剂,丙酮酸能够通过抑制线粒体产生过氧亚硝酸盐和过氧化氢,缓解高糖引起的系膜细胞损伤[20]。因此,未来研究可关注重塑男性PTEC代谢稳态,减少TCA循环不良代谢物积累,为开发性别差异导向的DN治疗策略提供新思路。

IgAN是全球最常见的原发性肾小球肾炎(PGN),其总发病率至少为 2.5/100 000,是东亚国家肾衰竭的主要原因。在中国,接受肾活检的PGN患者中,IgAN的诊断率平均约为24.1%。在确诊后15年内,约33%的患者会进展至终末期肾病(ESKD)[21]。

IgAN目前较为公认的发病机制是“四重打击学说”,其临床表现和发病率存在性别差异。当体内雌激素缺乏时,肠道黏膜会过量产生半乳糖缺乏型免疫球蛋白A1(Gd-IgA1),异常的Gd-IgA1分子进入循环系统,并沉积在肾脏系膜区。沉积的Gd-IgA1激活局部免疫反应,导致炎症反应、系膜基质增生及系膜细胞的增殖,从而促进疾病的进展[22]。

四川华西医院对1096例IgAN患者进行了为期10年的随访研究,结果显示,男性ESKD发生率明显高于女性(15.8% vs 9.0%,P=0.001),其临床特征为较高的血压、血清肌酐、尿蛋白和尿酸水平,肾小球滤过率(eGFR)更低。此外,在肾脏病理方面,男性患者更容易出现肾小管萎缩/间质纤维化(28% vs 17.4%,P<0.001)和动脉硬化病变[23]。

在日本新建的早发性表型gddY小鼠模型中,研究发现雄性个体在8/16周龄时的尿蛋白和血清肌酐水平显著高于雌性,且24周龄时的存活率仅40%(雌性达到86%),肾小球硬化及系膜细胞增殖等病变更显著[24]。这些差异可能与雌激素降低TGF-β1水平并减少间质中F4/80阳性巨噬细胞浸润有关[25]。该发现与流行病学中男性是IgAN预后不良的危险因素的报道相一致。然而,性激素在IgAN发病机制中的具体作用和替代治疗的潜在益处仍需进一步研究和探讨。

MN常表现为肾病综合征,特征性病理改变为肾小球基膜上皮侧免疫复合物沉积伴毛细血管壁增厚,致使足细胞结构破坏及功能障碍,进而引发大量蛋白尿。虽然该病可发生于各年龄段人群,但西安交通大学一项持续近20年的流行病学研究发现,男性占比持续高于女性,2015年后男女比例达2∶1(834例vs411例)[26]。

M型磷脂酶A2受体(PLA2R)的自身抗体,不仅是原发性MN的诊断标志物,更是病理损伤严重程度的良好指标。Zhu等[27]观察231例MN患者发现,男性更易进展至晚期病理改变,表现为肾小球毛细血管壁增厚,基底膜外侧沉积物增多,同时血清肌酐和IgE水平也较高。当无法行肾活检筛查时,性别联合抗PLA2R抗体可能是较好的预测因子。另一方面,即使当抗PLA2R抗体水平相当,女性患者仍表现出蛋白尿程度轻、血脂增长缓慢及药物应答良好的临床优势[28-29]。然而,即使将男女双方都维持在高蛋白尿水平(>7 g/d),男性的肾功能进展通常也比女性更为迅速[29]。如前所述,男性患者血脂水平往往较高,脂质可能通过直接破坏系膜结构或诱导系膜细胞增殖,刺激巨噬细胞分泌炎症因子,从而加重肾小球纤维化,最终导致肾小球硬化[30]。这些机制进一步解释了男性在MN进展中的脆弱性。

通过耗竭B细胞的利妥昔单抗是一种用于MN的新型免疫治疗方案。一项临床回顾研究发现,71.4%的女性患者在治疗后可达到完全或部分缓解,而男性则不到一半;但绝经后女性治疗应答率显著下降(5例均无应答)。由此可见,性别,特别是性激素水平,是利妥昔单抗治疗效果的重要预测因子[28]。

MN的临床表现、病理进程及治疗应答均存在显著性别差异。雌激素不仅通过调节RAS和内皮素系统影响肾小球血流动力学,还可能通过调节抗体介导的肾脏损伤和功能障碍机制发挥作用[28],尽管这一机制尚需进一步研究和验证。基于性别特异性病理机制开发转化医学框架下精准干预策略,将成为优化MN个体化治疗的重要方向。

ADPKD是最常见的遗传性肾病,其中78%的病例与16号染色体上的 PKD1基因突变有关,15%的病例与4号染色体上的 PKD2基因突变有关。该病的肾脏表现主要包括双侧肾脏多发性囊肿导致的肾体积显著增加、实质结构破坏和进行性肾功能衰竭,通常在60岁后发展至ESKD。随着年龄的增长,ADPKD的发病率及确诊率存在显著性别差异,65岁及以上男性发病率比女性高出80%[31],证实男性是ADPKD快速进展的独立危险因素。

在ADPKD大鼠模型中,去势手术可显著缩小雄性大鼠肾脏体积和囊肿体积密度,该效应可被额外补充睾酮逆转;而雌性大鼠中,外源性睾酮或卵巢切除均促进囊肿增生[32]。然而,雌激素对肾脏的保护作用似乎并未影响到肝囊肿等肾外表现。一项临床研究揭示,女性受试者肝囊肿发生率是男性的2.01倍,且妊娠或雌激素替代治疗时加速其进展。这可能与雌激素直接刺激肝脏实质,促进肝囊肿体积增大有关[33]。因此,针对肝囊肿患者,临床并不推荐使用外源性雌激素干预。

近期研究强调了两个Cl-通道在ADPKD病理学中的重要作用,即蛋白激酶 A 调节的囊性纤维化跨膜传导调节因子(CFTR)和Ca 2+激活的Cl-通道跨膜蛋白16A(TMEM16A)[34]。TMEM16A能够增强包括肿瘤细胞在内的不同细胞增殖。尽管该通道的表达在男性和女性 Pkd1-/-肾脏之间没有差异,但男性肾脏上皮细胞的增殖增强程度较高且其基础胞质Ca2+水平和基础Cl-电流较大,因此男性Pkd1-/- 肾脏表现出更明显的囊性表型。此外,研究发现 TMEM16A 的启动子区域包含与睾酮依赖性TMEM16A诱导相关的雄激素反应元件[35]。另一方面,CFTR在女性 ADPKD患者中的表达水平较低,这可能是由于其雌激素依赖性调节所致[36]。CFTR的低表达可能减少了女性肾脏囊肿生长速度。基于此,靶向抑制TMEM16A信号通路有望成为延缓ADPKD进展的新策略。

小结:尽管当前性别影响CKD发生发展的数据存在矛盾,但总体而言除LN患者外,男性总体CKD进展风险更高。在CKD的进程中,性激素水平的变化可能会显著影响疾病进程和预后。深入理解性激素与CKD的关系,有助于为疾病的诊断和治疗提供新的思路和方向。

参考文献

来源：《肾脏病与透析肾移植杂志》