八、免疫细胞治疗自身免疫性疾病进展

2025年10月，《风湿病年鉴》（ARD）杂志发表一项开放标签、单臂临床试验结果，评估了靶向B细胞成熟抗原（BCMA）的嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法在难治性狼疮肾炎（LN）患者中的安全性和疗效。

研究纳入7例经肾活检确诊的难治性LN患者。患者接受氟达拉滨［（25 mg/（m²·d）］和环磷酰胺［300 mg（m²·d）］清淋治疗后，输注BCMA CAR-T细胞（剂量为2.5×10⁶ cells/kg或3.5×10⁷ cells）。治疗后，患者SLEDAI-2K评分从中位18（基线）降至末次随访时0（P<0.05），5/7患者达到DORIS完全缓解，24小时尿蛋白显著下降。安全性方面，仅1例出现1级细胞因子释放综合征（CRS），无ICANS或严重感染。外周B细胞在输注后1个月内耗竭，3个月内重建（以幼稚B细胞为主）。单细胞测序显示B细胞受体克隆多样性降低，干扰素通路相关炎症信号下调。

2025年9月，《自然·医学》（Nature medicine）杂志发表一项联合输注靶向CD19和BCMA的双靶点CAR-T细胞治疗难治性SLE的1期临床研究结果。

研究团队通过单细胞BCR测序，证实了CD19+ B细胞和CD19-BCMA+ 长寿浆细胞均是产生自身抗体的重要来源。基于这一关键发现，团队开展了一项Ⅰ期临床试验，纳入15名难治性SLE患者。患者在接受氟达拉滨和环磷酰胺清淋预处理后，回输了自体抗CD19和抗BCMA的CAR-T细胞。

在CAR-T细胞输注后的第12周，15名患者中有12名（80%）达到了LLDAS和DORIS缓解标准。所有患者的SLE相关症状均持续改善， SLEDAI-2K显著下降。在安全性方面，86.7%的患者出现了1级CRS，无神经毒性事件发生。最常见的3级及以上不良事件为血液学毒性，该疗法表现出良好的耐受性。通过对部分患者长达一年的纵向单细胞BCR追踪分析，研究团队发现，治疗前存在的致病性B细胞克隆在治疗后被完全清除，并且在免疫重建过程中没有再次出现，这为该疗法可能带来的长期缓解甚至治愈效果提供了强有力的分子证据。

2025年9月，《新英格兰医学杂志》（N Engl J Med）发布了一项体内CAR-T细胞疗法治疗SLE的临床研究结果，这也是全球范围内首次将体内CAR-T技术推进至自身免疫病患者的人体研究。

本研究纳入了4例难治性SLE患者，基线SLEDAI-2K介于8~22分。研究采用的HN2301是一种新型靶向CD8的LNP制剂，包裹编码CD19-CAR的mRNA。治疗方案采用剂量递增策略，前2例患者接受2mg小剂量静脉输注，后续患者调整为单次输注4mg，每隔48小时重复给药2~3次。研究结果显示，给药6小时后，患者外周血中即可检测到CD8+ CD19-CAR T细胞，B细胞水平降至给药前的10%。

剂量增加后，每次输注后6小时，外周血CD19-CAR T细胞比例达到峰值（最高超过60%），并在2~3天内降至基线水平。重复4mg给药6小时后，患者外周血B细胞实现完全耗竭（<1 B细胞/μl），该状态持续7~10天后逐渐恢复。所有患者SLEDAI-2K评分在治疗后持续下降，ANA和抗dsDNA抗体快速下降，补体水平恢复正常。安全性方面，可观察到低级别CRS，未出现神经系统毒性、肝肾功能损害或血液系统损害等严重不良反应。

2025年11月，《柳叶刀》（The Lancet）杂志发布了一项使用异体CAR-NK治疗难治性SLE患者的临床研究结果。研究入组了18例患者，所有患者均在接受氟达拉滨联合环磷酰胺清淋后，在单个治疗周期内以相同的剂量水平和输注间隔进行三次 CAR NK细胞输注。药代动力学显示外周血CAR-NK 拷贝数在输注后 1~7 天达峰，14 天左右基本消失。16(89%)例患者B细胞深度清除（CD19+B细胞＜5 个/μL），12例患者(67%)在2个月内早期恢复，6例(33%)延迟至3–4个月恢复。临床疗效上，6个月时（17例可评估）100%患者达到SRI-4缓解，在随访超过12个月的9例患者中，6例（67%）达到DORIS缓解和狼疮低活动状态。安全性方面，仅 1例患者出现1级 CRS，无ICANS和GVHD出现，未发生3-5级毒性。这项研究表明，同种异体CAR NK细胞疗法是治疗自身免疫性疾病的有效选择。