随着 1981 年针对 HBV 的有效疫苗上市，以及越来越多的国家及地区启动全国 / 地区范围的婴儿乙型肝炎疫苗接种计划，HBsAg 携带率显著降低，但目前 HBV 感染仍不容小觑。据估计 2016 年全球约有 HBsAg 携带者 2.92 亿，仅有 10% 得到诊断。其中约有 9400 万人需抗病毒治疗，但仅 4.8 万人接受治疗 。在我国，大部分 HBV 感染源于母婴垂直传播，造成了我国目前仍有约 8600 万 HBsAg 携带者，其中 3200 万慢性乙肝患者需要治疗 。随着 2005 年新生儿接种乙型肝炎疫苗完全免费，我国新生儿乙型肝炎疫苗覆盖率高达 99% ；经对所有 0 ～ 6 月婴儿实施 HBV 疫苗接种，并对 HBV 感染母亲的新生儿 24 h 内注射乙型肝炎免疫球蛋白（HBIG），已成功预防绝大部分儿童感染 HBV，但仍有少数因宫内感染或免疫预防方案的失败而感染 ；儿童家庭内水平传播也可引起慢性感染。据估算，2018 年我国 15 岁以下 HBsAg 携带者仍有约 650 万，说明我国乙型肝炎防治工作仍存在诸多问题和挑战。

对 HBV 感染母亲所生婴儿和儿童行血清学检测是筛查儿童感染者最有效的策略。建议有感染风险的婴幼儿在完成乙肝疫苗接种后，在 6 ～ 18 月龄进行 HBsAg 和抗 -HBs 检测 。对筛选出的慢性 HBV 感染患儿，行终身随访。大部分患儿处于慢性感染的第一阶段，即免疫耐受期或高复制低炎症期 。此阶段患儿血清中可检测到 HBsAg 和 HBeAg，血清 HBV DNA 浓度高，丙氨酸氨基转氨酶（ALT）正常或仅略有增加，肝组织学多正常或仅轻微炎症反应。大多数患儿无明显症状和体征，多不影响正常的生长发育。故对于这部分儿童建议每 6 个月行乙型肝炎标志物、ALT 和天冬氨酸氨基转氨酶（AST）、胆红素、γ- 谷氨酰转移酶（GGT）、白蛋白、凝血酶原时间、血常规和腹部超声波等检查。近年来，有关免疫耐受的概念有一些争论，近期有研究表明，青少年可能携带功能活跃的 HBV 特异性 T 淋巴细胞 ，且在免疫耐受期也可能出现肝癌发生的进程。目前由于对“免疫耐受”概念认识的更新，也引起了对于以 HBeAg 和 HBV DNA 阳性且 ALT 正常为特征的慢性 HBV 感染儿童是否需要治疗的问题的争议。不同研究中，对该阶段的患儿的治疗效果存在巨大差异，因此目前尚未推荐对免疫耐受期的患儿行抗病毒治疗。

根据目前研究报道，儿童中自发性 HBeAg 血清转化率低，3 岁及以下儿童的 HBeAg 血清转化率低于每年 2% 。随着年龄增长，HBV DNA 出现波动，ALT 升高，肝实质出现炎症坏死，从而由免疫耐受期进入到免疫清除期，其转化率亦随年龄增长逐渐增高，从 6 岁时的 4.6% 增长至 > 12 岁的 28%。儿童患者进展为肝硬化及肝细胞癌（HCC）绝对风险亦低，但在儿童及青少年患儿中依然有 3%~5% 和 0.01% ～ 0.03% 发展为肝硬化和 HCC ，且以男性多见。各个研究中 HBV 相关 HCC 患儿肝硬化发生率则呈现出较大的差异性，在 0 ～ 80% 以上不等 ，这可能表明 HBV 相关 HCC 的肝硬化发生率在不同人群有所不同，也可能不是 HCC 发生的先决条件。

目前各指南中对于 ALT 升高的患儿随访及推荐抗病毒治疗的适应证并不全然相同，但所有指南中决定开始对患儿进行治疗的依据均将疾病所处阶段、HBV DNA、ALT 水平、HBeAg 状态、肝脏情况以及有无肝癌家族史、是否合并其他病毒如 HIV 感染等的情况纳入考虑。此外，还需评估治疗的利弊。与成人不同的是，在儿童中肝活组织检查仍被认为是评估肝脏炎症程度、纤维化阶段和评估治疗指征的重要检测方法。

在过去的三十年中，由于抗 HBV 药物的研究和发展，慢性 HBV 感染的治疗效果有所改善，但相比近年在 HCV 感染患儿中引入了高效 DAA 治疗方案，HBV 感染的治疗效果显得不尽如人意。随着乙型肝炎“功能性治愈”概念的提出，即 HBsAg 清除甚至发生血清学转换，伴血清 HBV DNA 检测不到和肝内 cccDNA 持久转录失活，如何优化抗病毒治疗时机、方案等成为各国研究者着重解决的问题，对预防疾病进展及 HCC 发生，提高生存率十分关键。

目前，美国肝病研究学会（AASLD）推荐用于儿童患者治疗的抗病毒药物有普通 α 干扰素、恩替卡韦（ETV）、富马酸替诺福韦酯（TDF）、拉米夫定（LAM）及阿德福韦酯（ADV）。欧洲肝病学会（EASL）及我国指南则建议儿童患者可选择使用普通 / 聚乙二醇干扰素、ETV、TDF、富马酸丙酚替诺福韦（TAF）进行抗病毒治疗。因为 LAM 和 ADV 具有高的耐药风险和较低的反应率而不再推荐。近年来的多项研究发现聚乙二醇干扰素在治疗儿童患者时较成人有更高的获益，且年龄越小，疗效越好。考虑到干扰素的疗效好且治疗疗程有限，EASL 仅推荐干扰素作为儿童患者抗病毒治疗的首选药物 。但在实际临床应用中，药物选择还应综合考虑患儿年龄、病毒基因型、有无耐药风险、既往治疗史、禁忌证及对药物接受程度等因素。

除上述药物的单药治疗以外，近年一些儿科研究着眼于联合或序贯使用干扰素和核苷（酸）类似物进行抗病毒治疗的可能性。虽然相关研究大多为小样本研究，但均显示出了较高的 HBV DNA 清除率及 HBeAg 血清学转换率。如 Yilmaz 等 采用拉米夫定联合干扰素治疗年龄为（9.2± 3.8）岁的儿童，其 HBeAg 血清学转换率为 66.7% ；另一项拉米夫定联合干扰素治疗 4 ～ 14 岁患儿的研究中，HBeAg 血清学转换率高达 83.3%。在核苷类药物序贯聚乙二醇干扰素抗病毒治疗的儿童研究中，HBeAg 血清学转换率亦达 64.7% 。

目前慢性 HBV 感染仍不能被完全治愈。大量相关研究给成人患者治疗提供优质证据，然而慢性 HBV 感染后儿童与成人免疫状态差异大，并涉及生长发育及安全性需求增加等问题，有关儿童研究数据十分有限，使得目前针对慢性 HBV 感染儿童的抗病毒治疗策略非常保守。因此，仍需要大量慢性 HBV 感染儿童发病机制、治疗随访等相关研究，以促进儿童慢性乙型肝炎“功能性治愈”新型治疗策略的发展以及为进一步探究从宿主中根除 HBV 并最终完全治愈提供基础。

作者：重庆医科大学附属儿童医院感染科  常宇南  许红梅 

文章节选自《儿童病毒性肝炎的诊治进展》

来源：中华肝脏病杂志