近年来，靶向、免疫治疗在肺癌领域取得了丰硕成果，其与化疗等传统疗法的联合治疗也收到了业内的广泛关注，本报特邀请吉林省肿瘤医院程颖教授，就目前肺癌领域联合治疗策略的最新进展进行全面梳理，与广大读者共享。

EGFR TKI联合策略的优化再传佳音

       近年来，如何克服和延缓EGFR TKI耐药、使药物疗效最大化一直是研究的热点，除了研发新一代的TKI之外，联合用药是最常用的策略。

       在FASTACT2研究确定了EGFR敏感突变可能是化疗和TKI联合治疗获益人群、NEJ005研究明确TKI和含铂两药同步治疗较间插治疗更胜一筹之后，JMIT研究进一步证实与吉非替尼单药组相比，吉非替尼联合培美曲塞可以使患者的PFS延长近5个月，提示培美曲塞联合吉非替尼可作为晚期EGFR突变型非小细胞肺癌（NSCLC）患者一线治疗的新方案。在首个对比EGFR-TKI联合含铂两药（培美曲塞及卡铂）与单药吉非替尼一线治疗EGFR敏感突变晚期NSCLC患者的III期临床研究——NEJ009中，更是实现了联合治疗总生存（OS）和无进展生存（PFS）的双赢。

       除了与化疗联合之外，与抗血管生成药物的联合也取得很好的疗效，在JO25567研究中，PFS得到了显著改善，但没有取得OS获益，而在III期研究NEJ026中，同样证实了贝伐珠单抗联合厄洛替尼可以明显改善PFS，但OS结果尚未公布，也非常值得期待。

       在2019年ASCO年会上，TKI联合治疗可以说是肺癌研究中的重要亮点，主要包括以下两个方面。

1、EGFR TKI+抗血管生成药物

       在RELAY研究（摘要号9000）中，采用厄洛替尼（ERL）联合ramucirumab （RAM）或安慰剂用于一线治疗EGFR阳性NSCLC，在449例患者中，亚裔占77%。研究发现，RAM+ERL组的PFS显著延长了7个月，疾病进展风险降低了41%，缓解持续时间（DOR）延长了6.9个月（P=0.0003），安全性与单药治疗较为一致。

       NCI早期治疗临床试验网络（ETCTN）加州癌症协会开展的奥希替尼(Osi)联合necitumumab (Neci)的I期研究（摘要号9057），确定了RP2D (Osi 80 mg qd ，Neci 800 mg D1, D8 IV ，21天重复)的可行性和耐受性，在扩展队列A组中，对于1/2代EGFR TKI治疗后T790neg的患者，与AURA研究中Osi单药治疗患者比较，Osi + Neci能比单药Osi更好达到预先设定的疗效；对三代TKI的EGFR依赖性耐药(T790Mpos C797Spos) 和EGFR ins 20也有活性。

       除了一代TKI外，FLAURA研究已经证实奥希替尼可以用于一线治疗，研究者试图采用联合策略进一步提高三代TKI的疗效。在奥希替尼联合贝伐单抗一线治疗EGFR突变NSCLC的Ⅱ期研究（摘要号9086）中，49例患者入组，客观缓解率（ORR）达到69%，12个月PFS为0.70（95% CI: 0.57-0.84），8例患者疾病DOR超过12个月，最常见的不良反应（AE）为血小板减少（61%），腹泻（57%），高血压（55%）和皮疹（47%）。根据该结果，研究者计划进一步开展奥希替尼联合贝伐单抗治疗的相关研究（EA5182）。另外一项奥希替尼联合ramucirumab对比奥希替尼单药一线治疗EGFR突变的非鳞NSCLC研究--TROG1833（摘要号TPS9120）也正在进行中。

2、EGFR TKI+化疗

       在一项吉非替尼单药对比吉非替尼+培美/卡铂（C）一线治疗EGFR突变NSCLC的Ⅲ期研究中（摘要号9001），入组350例患者，联合组 (n = 173)，单药组(n =177) ，联合治疗的ORR高于单药组，分别为81% 和69%（P = 0.012），PFS得到显著改善，分别为16个月和8个月（HR 0.5；P＜0.001)，并有明显的OS获益，分别为未达到和18个月（HR 0.45，P ＜0.001）。该研究再次验证了NEJ009研究的结果，为EGFR敏感突变患者的一线治疗提供了新标准。

       虽然EGFR TKI与化疗或抗血管生成药物都取得了成功，但仍有一些失败的教训。比如在二甲双胍+吉非替尼对比吉非替尼单药一线治疗EGFR突变的Ⅱ期研究（摘要号9035）中，联合组的ORR、PFS和OS都低于单药组。在IFCT-1503 ACE-Lung研究（摘要号9079）中，阿法替尼联合西妥昔单抗一线治疗EGFR敏感突变NSCLC的疗效与单药阿法替尼相似。 

联合维持治疗策略未能锦上添花

       ECOG-ACRIN 5508研究（摘要号9002）比较了培美曲塞或贝伐珠单抗或培美曲塞+贝伐珠单抗三种治疗方案维持治疗晚期非鳞NSCLC的疗效，希望能够明确最佳的维持治疗方案。1516例患者在第一阶段接受紫杉醇/卡铂+贝伐珠单抗治疗4周期，无进展的874例患者按照1:1:1的比例随机进入第二阶段，分别接受贝伐珠单抗、培美曲塞或贝伐珠单抗+培美曲塞维持治疗直至疾病进展，主要终点为OS。结果发现虽然两药联合方案的PFS显著高于单药组（贝伐珠 对 培美 对 贝伐珠+培美：4.2个月 对 5.1个月 对 7.5个月， P <0.001），但并没有OS获益（14.4个月 对 15.9个月 对 16.4个月，P=0.28），单药贝伐珠单抗或培美曲塞是非鳞NSCLC维持治疗的最佳选择。

       无独有偶，在另外一项Ⅲ期研究COMPASS （WJOG5610L）（摘要号：9003）中，结果同样是联合的维持治疗策略无获益。该研究入组了无EGFR敏感突变（野生型/未知/除19DEL或L858R）的907例非鳞NSCLC患者，接受培美/卡铂+贝伐珠诱导治疗后，621例患者随机采用贝伐珠+培美或单药贝伐珠单抗维持治疗，贝伐珠+培美组和单药贝伐珠单抗组的OS分别为23.3 和19.6 个月，HR 0.87 （95%CI， 0.72-1.04，P= 0.069）。值得注意的是，虽然总人群没有OS获益，但对于EGFR野生型的患者来说，联合维持治疗策略有生存获益趋势，死亡风险降低了18%。

免疫联合治疗未来可期，仍须继续探索

       免疫治疗如火如荼，在NSCLC中取得了令人瞩目的成绩。从KEYNOTE 024研究到KEYNOTE 042研究，帕博利珠单抗单药一线治疗的适应证由PD-L1高表达患者扩展到PD-L1阳性无驱动突变的NSCLC；从KEYNOTE 021到KEYNOTE 407、KEYNOTE 189研究，免疫联合治疗又将晚期NSCLC一线治疗的适应证扩展到所有无驱动突变的患者。

       虽然免疫治疗在晚期NSCLC一线治疗的适应证逐渐扩大，但从Keynote系列研究中我们看到，PD-L1表达状态的不同，影响免疫治疗的应答。对于PD-L1中、低表达或者不表达的患者，免疫联合治疗较免疫单药更具优势，即使是PD-L1高表达的患者在META分析的间接比较中也看到，免疫联合化疗较免疫单药增加了62％的应答机会，同时降低了45％和24％疾病进展风险和死亡风险，提示免疫联合治疗是晚期NSCLC更有前景的治疗策略。而且除了免疫联合化疗外，免疫联合化疗再添加抗血管药物的研究也进一步显示了联合治疗的优势。双免疫治疗的研究中也看到TMB高表达患者有更高的ORR和PFS，可见免疫联合治疗是未来的发展趋势。

       在今年的ASCO会议上，免疫联合治疗再次成为关注的焦点。

1.免疫联合治疗让肝转移患者不再“听由天命”

        存在肝脏转移的NSCLC是预后更差的人群，初治患者传统化疗的生存期仅半年左右，复治的肝转移患者生存期更短。免疫单药似乎也难以改变肝转移患者的危局。

       在KEYNOTE001研究中，肝转移患者的PFS仅为1.8个月，明显差于无肝转移患者的4个月；无独有偶，CheckMate-017/057研究中，肝转移患者接受纳武利尤单抗治疗时OS仅为6.8个月，明显低于总体患者的11.1个月。而免疫联合治疗似乎对肝转移的患者格外眷顾。2018年，在AACR会议公布的Impower150研究中，亚组分析发现肝转移患者接受阿特珠单抗+ 贝伐珠单抗+CP与贝伐珠单抗+CP相比，可以降低60%的疾病进展风险。随后，在2018年ASCO上公布的IMpower131研究亚组分析中，也看到了阿特珠单抗联合化疗治疗延缓肝转移患者疾病进展的趋势。今年AACR会议中报告的KEYNOTE189研究预后的回顾性分析中看到免疫联合治疗不但能够改善肝转移患者的PFS，也能带来患者生存的改善，与化疗相比，免疫联合治疗能够延长使肝转移患者的OS延长6个月（12.6个月 对 6.6个月，HR=0.62，95% CI 0.39～0.98）。

       今年ASCO会议对IMpower150研究中，基线存在肝转移患者的疗效进展专门分析（摘要号9012）。在162例基线存肝转移的患者中，52例接受阿特珠单抗+ 贝伐珠单抗+CP治疗（ABCP） 53例接受阿特珠单抗+CP治疗（ACP）， 贝伐珠单抗+CP治疗组（BCP）57例，ABCP、ACP、BCP三组的PFS分别为 8.2、5.4、5.4个月， OS分别为13.3、8.9、9.4个月，ORR为60.8%、26.9%和41.1%。我们可以看到，与BCP治疗相比，肝转移患者接受ABCP治疗组在ORR，PFS和OS获得全面改善。这项研究中我们也看到，同样是免疫联合治疗，免疫联合化疗（ACP）与抗血管治疗联合化疗(BCP)相比，对肝转移患者的PFS和OS相似，在ORR方面，ACP治疗略逊于BCP。提示，针对异常肿瘤微环境中血管、免疫成份多层面的调节，能够发挥协同作用，带给肝转移患者更显著的临床获益。IMpower150研究中的免疫治疗模式为NSCLC肝转移患者带来了希望之光。

2. 基因检测探索biomarker，促进精准免疫治疗

       目前，免疫联合化疗是晚期NSCLC一线治疗的标准方案，在治疗时无须根据biomarker选择特定人群，几项III期临床研究结果显示，免疫联合化疗的ORR在47%-58%之间，仍有一部分患者不能从联合治疗中获益，如何寻找有效的预测性的biomarker，将这些不获益的患者在治疗前筛选出来非常必要。

       2018年7月，美国MD安德森肿瘤中心的Skoulidis教授报告了STK11/LKB1突变与免疫治疗疗效的关系。STK11/LKB1是一种抑癌基因，通过AMPK信号通路调节细胞代谢、细胞极化、细胞凋亡和肿瘤转移。该项研究证实，在KRAS突变型肺腺癌患者中，STK11/LKB1突变是PD-1抑制剂原发耐药的主要驱动基因并进一步阐明了STK11/LKB1与PD-L1和TMB的关系。研究发现，STK11/LKB1突变常见于中/高TMB和PD-L1阴性的肿瘤中，STK11基因或它的蛋白产物LKB1的失活，常伴随着肿瘤微环境中浸润性细胞毒性 CD8+ T淋巴细胞的降低，与“冷“的肿瘤免疫微环境有关。

        今年ASCO会议一项口头报告，分析伴有STK11/LKB1突变的非鳞NSCLC患者给予帕博利珠单抗联合化疗的疗效。该研究377 例患者接受帕博利珠单抗联合培美曲塞/卡铂治疗，其中102例患者合并STK11/LKB1突变，突变率为27.1%，突变组和无突变的PFS 分别为4.8个月和7.2个月（P = 0.0063），OS 为10.6个月和 16.7个月（P = 0.0083）。而在STK11/LKB1突变患者中, 帕博利珠单抗联合培美曲塞/卡铂方案与单纯化疗方案相比，并没有改善患者的中位PFS(4.8个月 对4.3个月， P = 0.75)和OS (10.6个月 对 10.3个月，P = 0.79) 。该研究结果再次证实，STK11/LKB1突变可能会导致免疫逃逸和免疫治疗耐药，伴有STK11/LKB1突变的非鳞NSCLC不能从免疫联合化疗的治疗方案中获益，对于这部分患者，未来需要寻找其他新型的抗肿瘤免疫疗法以提高疗效。

作者 | 程颖（吉林省肿瘤医院）

编辑 | 郝冉（中国医学论坛报）