病情简介

患者，女，68岁。

主诉：双下肢无力3年，胸闷10余月。

入院查体

生命体征平稳。神志清楚，眶周稍红肿，舌体相对粗大。颈静脉充盈。双肺呼吸音清。心界无扩大，心率100次/分，心律不齐，可闻及早搏，各瓣膜听诊区未闻及杂音。双下肢轻度水肿。双侧大小鱼际肌、胫前肌、腓肠肌轻度萎缩，上肢肌力4级，下肢肌力3级，四肢感觉减退。

辅助检查

实验室检查：

肌钙蛋白T 61.5 pg/mL（升高）

NT-proBNP 1882 pg/mL（升高）

血、尿常规，肝肾功能，电解质，心肌酶，凝血功能，甲状腺功能等未见明显异常。

心电图：

入院时：窦性心律，室性早搏，完全性左束支传导阻滞，下壁及前侧壁导联可见异常Q波。

入院次日：突发头晕胸闷时，床边心电图示窦性心动过速、三度房室传导阻滞、交界性逸搏。

心脏超声：左室壁增厚（室间隔13 mm，左室后壁13.3 mm），心肌回声呈颗粒样增强，室壁运动减弱，左室收缩舒张功能减低（LVEF 50%），中度二尖瓣反流，轻度三尖瓣反流。

肌电图：上下肢周围神经明显损害，运动及感觉神经纤维均受累。

入院诊断

1、肥厚型心肌病?

射血分数保留型心衰

NYHA心功能I级

2、心律失常

三度房室传导阻滞

室性期前收缩

完全性左束支传导阻滞

3、周围神经病

4、自主神经功能障碍？

5、腰椎内固定术后

鉴别诊断

引起心肌肥厚的病因众多，该患者心脏超声排除主动脉瓣狭窄，无高强度运动锻炼史，血压控制良好，无免疫抑制剂用药史及生长发育异常，基本排除相关因素。Danon病可能性小，因其为X连锁隐性遗传病，多有预激综合征表现，且男女发病年龄有特点，与该患者病史不符。重点排查浸润性心肌病，如法布雷病、淀粉样变，同时不除外家族性及遗传性肥厚型心肌病。

·法布雷病：X连锁遗传的溶酶体贮积病，由GLA基因突变致α-半乳糖苷酶A活性降低或缺失，底物在多组织器官异常积累。可引起心脏、外周神经、皮肤、肾脏及眼部病变。男性可查酶活性及基因检测，女性多直接检测GLA基因。

·淀粉样变：因遗传、变性、感染等因素致蛋白前体在组织器官异常沉积，导致器官结构和功能障碍。常见分型为轻链型（AL型）和转甲状腺素蛋白型（ATTR型），占系统性淀粉样变90%-95%，是心内科排查重点。诊断需组织活检，刚果红染色后明场呈红色或粉染，偏振光下见黄绿色或苹果绿双折光现象。指南推荐诊疗流程包括症状评估、多项检查，怀疑时先进行单克隆蛋白检测，若血清游离轻链κ/λ比值异常或免疫固定电泳有单克隆条带，考虑AL型，需受累器官活检；若未检测到单克隆蛋白，排查ATTR型，可进行PYP核素显像，阳性者进一步基因检测，金标准为心内膜活检质谱分析明确ATTR存在。

进一步检查

1) 检查过程：该患者按流程检查，血清游离轻链κ/λ比值及血尿免疫固定电泳未见异常，基本排除轻链型淀粉样变。心脏MRI显示心室肌基底部增厚，延迟强化序列心内膜下及双心房高信号，ECV值大于40%，提示心肌广泛病变及异常物质沉积，高度怀疑心肌淀粉样变。冠脉造影显示冠状动脉无明显狭窄，有轻度动脉粥样硬化。腹壁脂肪组织活检病理切片见间质及血管壁周围粉染无定形物质沉积，刚果红及高锰酸钾刚果红染色阳性。心肌活检见带核心肌细胞周围粉染无定形物质，刚果红染色阳性，确诊心肌淀粉样变。

2) 分型检测：对心肌活检组织进行分型检测，质谱分析显示TTR蛋白丰度最高，基因检测发现患者携带TTR基因c.148G>A(p.Val50Met)突变，法布里病相关GLA基因及轻链型淀粉样变相关基因检测未见异常，最终确诊为ATTR突变型。

3) 最终诊断：转甲状腺素蛋白突变型淀粉样变(ATTRm)累及心脏、神经系统及皮肤软组织，射血分数保留性心力衰竭（HFpEF）NYHA Ⅱ级，心包积液，房室传导阻滞，左束支实性期前收缩，周围神经病变伴自主神经功能障碍，冠状动脉粥样硬化，腰椎内固定术后。

治疗

1) 疾病修饰治疗：ATTR型推荐使用氯苯唑酸，作为TTR稳定剂，通过结合甲状腺素结合位点，抑制TTR四聚体解离，阻止淀粉样纤维形成。研究显示，相较于安慰剂，氯苯唑酸葡胺治疗30个月可降低全因死亡风险30%，降低心血管相关住院风险32%，为一线用药。氯苯扎平虽结构与氯苯唑酸相似，有稳定TTR及延缓神经病变作用，但临床应用少，缺乏大型临床随机对照实验证据。

2) 心力衰竭管理：指南推荐利尿剂如呋塞米和螺内酯，噻嗪类利尿剂需谨慎使用，可能引起过度利尿、低钠低钾和肾功能不全。β受体阻滞剂、钙离子通道拮抗剂无明确推荐，ACEI/ARB和ARNI可能有低血压风险。SGLT2抑制剂理论上可获益，回顾性分析显示其在ATTR型心肌淀粉样变性患者中耐受性好，能改善心衰症状、肾功能，减少利尿剂使用，降低心衰再住院率及心血管和全因死亡，但缺少随机对照临床研究。目前临床一线新四联药物不完全适用于此类患者，可结合症状和耐受性酌情考虑SGLT2抑制剂。

3) 心律失常控制：心肌淀粉样变性可引起多种心律失常，对于该患者的传导阻滞，指南推荐考虑永久起搏器植入，对于起搏器依赖或高度房室传导阻滞患者，可考虑心脏再同步化治疗，但获益缺乏更多研究支持。

近年来，ATTR型心肌淀粉样变性有多种新药处于研发中，包括TTR稳定剂、生成抑制剂、小干扰RNA、反义寡核苷酸类药物、TTR解聚剂多西环素及基于CRISPR-Cas9的基因编辑药物等，前期研究显示出初步安全性和有效性，为患者后续治疗带来希望。本病例中，患者启动氯苯唑酸一线治疗，使用呋塞米和螺内酯改善心衰症状，择期行起搏器植入，依据门诊随访情况酌情加用SGLT2抑制剂。