众所周知，晚期三阴性乳腺癌（TNBC）是乳腺癌中极具挑战性的难治亚型。相较于其他分子亚型，近年来其生存获益改善有限。真实世界数据显示，其中位总生存期仅12~18个月，约三分之一患者中位生存期甚至不足6个月。

随着对晚期TNBC认知的深入，尤其是分子分型的发展，我们已在TNBC中识别出可能从免疫治疗及PARP抑制剂治疗中获益的特定人群，从而初步构建了化疗、靶向治疗及免疫治疗的综合格局。近年来，从TROP-2到更多靶点的抗体药物偶联物（ADC）正在不断拓展晚期TNBC的治疗版图，其中靶向TROP-2的ADC无疑率先突围。基于ASCENT及OptiTROP-Breast01等临床研究，该类药物在二线及后线治疗中已突破耐药防线，在客观缓解率（ORR）、无进展生存（PFS）和总生存（OS）方面取得了一致的阳性结果。因此，晚期TNBC的系统治疗正逐渐形成标志物精准化免疫靶向和新型ADC开启的全新治疗模式。

当前国内外指南推荐，在晚期TNBC一线治疗中，可根据PD-L1表达状态考虑联合免疫治疗；二线治疗中，靶向TROP-2的ADC已成为标准治疗；针对胚系BRCA突变人群的PARP抑制剂及系统性治疗贯穿始终。然而，我们仍需探索：在一线治疗中能否取得进一步突破？在二线及后线治疗中，能否实现更高效低毒的治疗方案？

2025年，靶向TROP-2的ADC无疑是晚期TNBC治疗领域的核心。其已凭借全人群覆盖的优势超越传统化疗，成功挺进一线治疗。无论是PD-L1阳性还是阴性人群，SG单药（ASCENT-03）或联合帕博利珠单抗（ASCENT-04研究）、Dato-DXd单药（TROPION-Breast02研究）均取得了阳性结果。这确立了靶向TROP-2 ADC在晚期TNBC一线全人群治疗中的新格局。同时，一些小规模Ⅱ期研究也显示，ADC联合免疫治疗或ADC单药治疗，正试图打破PD-L1表达状态对疗效的限制。

在传统化疗时代，PD-L1表达是决定是否采用免疫治疗的关键因素。在靶向TROP-2的ADC时代，PD-L1表达仍是免疫治疗决策的重要因素，但划分依据已进一步转变为“适合免疫治疗”与“不适合免疫治疗”的人群分层。相关研究均纳入了部分曾接受过PD-（L）1抑制剂根治性治疗的患者。

以ASCENT-04研究为例，该研究针对PD-L1阳性人群，比较SG联合帕博利珠单抗与医生选择的化疗方案，主要研究终点为PFS。出于伦理考虑，研究允许对照组交叉用药。

结果显示，在既往治愈性治疗后6~12个月内复发的患者比例低于20%，这说明ADC类药物在免疫治疗基础上，仍试图挑战耐药难题。生存曲线既显示了ADC快速克服耐药的能力，也体现了免疫治疗的持续效应。与对照组相比，联合治疗组中位PFS期达11.2个月，降低了35%的疾病进展风险。该对照组与KEYNOTE-355研究的实验组在患者年龄、化疗方案及无病间期分层上具有高度可比性。在此背景下，SG联合免疫治疗取得了风险比（HR）为0.65的获益，这得益于ADC持久的疗效：缓解持续时间较对照组延长超过7个月，客观缓解率及完全缓解率更高，中位治疗持续时间延长2~3个月，停药率仅为化疗组的三分之一。

因此，作为首个联合免疫治疗进入一线的TROP-2 ADC，SG无疑取得了成功。相较于化疗，它在一定程度上激活了免疫系统，克服了耐药，疗效更持久。与HER2 ADC相比，覆盖人群更广，安全性更优。2025年圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）公布的亚组分析显示，在患者报告结局（PRO）量表评估的身体功能恶化时间等方面，ADC也显示出获益趋势。

在PD-L1阴性人群方面，2025年有两项重磅研究：ASCENT-03研究和TROPION-Breast02研究。ASCENT-03研究针对不适合免疫治疗人群，全文发表于《新英格兰医学杂志》，其结果显示，虽然疗效数据相较于PD-L1阳性人群略有减弱，但仍能降低38%的疾病进展风险，PFS曲线一致显示出ADC的快速起效和持久疗效。值得注意的是，PD-L1阴性人群一线率先使用ADC可带来PFS2的改善。由于对照组有82%的患者交叉接受了SG治疗，目前OS数据尚未呈现阳性结果，但患者停药率仅为4%。

TROPION-Breast02研究同样针对PD-L1阴性人群（尽管入组了约10%的PD-L1阳性患者），其设计不同之处在于未设定最短无病间期要求，且采用OS和PFS双主要研究终点。结果显示，Dato-DXd不仅PFS时间翻倍，OS也显著获益，降低了21%的死亡风险。回顾KEYNOTE-355时代，PD-L1阳性人群接受化疗联合帕博利珠单抗的中位OS期为23.6个月。如今，PD-L1阴性人群一线使用ADC类药物的中位OS期已可接近该数值，这无疑是重要进步。安全性方面，虽然治疗暴露时间更长，但≥3级毒性并未明显增加。

对比ASCENT-03和TROPION-Breast02研究，尽管入组人群特征不完全一致，但两者在无病间期小于12个月的患者比例（均接近20%）、内脏转移负荷（均接近80%）等方面非常接近。ASCENT-03的对照组方案（含紫杉类/吉西他滨+顺铂）更强，而TROPION-Breast02的对照组（含紫杉醇、卡培他滨、艾立布林、单药铂类）更符合当前对肿瘤负荷相对较低人群的单药选择趋势。方案设计上，ASCENT-03允许交叉，这具有代表性：其对照组OS达21.5个月，虽然数据尚不成熟，但仍然肯定了ADC类药物对OS的贡献。同样值得肯定的是Dato-DXd，其在晚期TNBC一线治疗中ORR高达62%，这与其更强的载荷药物有关。

这两个研究共同回答了在PD-L1阴性人群一线治疗中，ADC是有效选择，取得了HR接近0.6的PFS一致获益，且缓解持续时间均提升约5个月。由于研究终点设计不同，目前OS数据尚不完全成熟，但TROPION-Breast02已取得OS阳性结果。未来，需要持续关注ASCENT-03的OS数据。两种ADC的毒性谱不同，也提示未来临床实践中需要制定相应的毒副反应预防和管理策略。

此外，一些Ⅱ期研究探索了ADC打破PD-L1限制的潜力。例如，BEGONIA研究中，Dato-DXd联合度伐利尤单抗在延长随访至35个月后，PFS和缓解持续时间（DoR）数据依然令人鼓舞。2025 ASCO年会公布的国产原研药物SKB264的单药探索性研究显示，无论PD-L1状态如何，其PFS和ORR均非常接近。

总体而言，晚期TNBC一线治疗/ADC±免疫治疗的关键性Ⅲ期研究结果显示，无论是PD-L1阳性人群的“ADC+免疫”对比化疗，还是PD-L1阴性人群的ADC单药对比化疗，其风险比均惊人地相似，约为0.6。尤其值得注意的是，在PD-L1阴性人群中，Dato-DXd单药的中位OS期已逼近24个月，接近PD-L1阳性人群一线化疗联合免疫治疗的历史数据。因此，在2025年的晚期乳腺癌专家共识中，无论PD-L1状态如何，均对ADC类药物给予了推荐。

未来，治疗线序将被重新定义，传统的“化疗-免疫-靶向”顺序将被彻底打破，晚期TNBC治疗将可能划分为“ADC+”和“ADC-”模式。如何为已接受ADC治疗的患者设计后线方案，将成为新的研究前沿。

上述临床研究也引发了诸多思考。三项主要研究均显示，ADC对早期复发人群的获益一致。ASCENT-03和ASCENT-04研究中均纳入了PD-（L）1抑制剂根治性治疗后复发的人群，但对于此类人群，晚期阶段是单用ADC足够，还是需要联合免疫或升级免疫方案，目前尚无答案。进入真实世界后，针对特定临床亚组，如中枢神经系统转移、激素受体表达、胚系BRCA突变人群等，如何筛选优势人群？ADC药物能否实现“大一统”？这些问题都有待解答。

在临床实践中，需审慎看待不同研究的入组人群特征。结合既往研究经验，评估ADC一线治疗的临床研究时，更应关注入组人群特征和肿瘤负荷。未来的方向仍是探索ADC疗效预测和毒性管理相关的生物标志物，序贯治疗策略也是新课题。

除ADC外，针对胚系BRCA突变人群的治疗也有突破。由中国学者主导的FABULOUS研究探索了氟唑帕利联合阿帕替尼在晚期TNBC中的疗效，联合方案取得了11.1个月的PFS期。这无疑引发了对于未来一线治疗的思考，PARP抑制剂是否还占据一席之地，在免疫治疗加持下是否有更多的新型联合治疗策略或维持治疗策略？

另一项值得深思的研究是CAPItello-290，尽管其总体结果为阴性，但该研究探索了Capivasertib联合紫杉醇周疗对比单用紫杉醇治疗经生物标志物筛选（PIK3CA/AKT1/PTEN突变）的晚期TNBC。虽然在突变人群中PFS有显著改善，且中国亚组获益更明显，但主要终点OS未达阳性。这提示在三阴性乳腺癌中，PIK3CA/AKT1/PTEN突变的驱动机制可能与激素受体阳性乳腺癌不同，TNBC的异质性挑战依然存在。我们需要全面考虑晚期TNBC复杂的分子网络，而科学合理的临床研究设计是成功的关键。

晚期TNBC脑转移的治疗是另一大挑战。国内学者正在进行诸多探索。复旦大学附属肿瘤医院张剑教授牵头的ABC研究探索了Adebrelimab联合贝伐珠单抗及铂类治疗TNBC脑转移，中枢神经系统ORR接近80%，中枢神经系统PFS时间近12个月，这是首个在伴有脑转移的TNBC中免疫联合策略显示出高颅内抗肿瘤活性、演唱CNS-PFS和PFS的治疗方案，且研究提示PD-L1状态和“复旦分型”可能预测此联合治疗的疗效。

天津医科大学肿瘤医院史业辉教授采用优替德隆联合依托泊苷及贝伐珠单抗的方案，在HER2阴性（含TNBC）脑转移中也取得了较高的中枢神经系统ORR和PFS。北京大学肿瘤医院梁旭教授报告的SG真实世界研究显示，通过联合放疗、贝伐珠单抗或免疫治疗，其中枢神经系统ORR可达41.67%，提示了SG在真实世界中联合治疗的探索空间，后续仍需要通过前瞻性研究明确其最佳治疗顺序与给药时机。

对于晚期TNBC，新的免疫联合策略、治疗方案的优化及新靶点的探索仍在继续。一个关键问题是：在ADC时代，免疫治疗在晚期TNBC中是联合治疗的基石、配角还是核心？双特异性/三特异性抗体展现出比单克隆抗体更高效的免疫激活和克服耐药能力。如依沃西单抗在非小细胞肺癌、乳腺癌中均展现出了显著的疗效优势，且不受PD-L1表达限制。目前PM8002等药物正在国内开展大型Ⅲ期随机对照研究，这些研究将有助于回答此类药物在未来TNBC格局中的定位，尤其是在一线或早期免疫治疗耐药人群中的应用潜力，可能有助于克服原发性免疫耐受。

当前，针对晚期TNBC的潜在新靶点不断涌现，部分已显示出高客观缓解率。张剑教授牵头的全球第二个靶向Nectin-4的人源化ADC的Ⅰ期研究显示，其在TNBC中取得了高ORR，PFS和OS数据已逼近靶向TROP-2的ADC。江泽飞教授团队也正在开展针对Nectin-4 ADC联合靶免的双特异性抗体的探索性Ⅱ期研究，这都将有助于回答其在包括早期免疫治疗耐药人群在内的TNBC中的作用。

杨谨教授

西安交通大学第一附属医院

• 医学博士、主任医师/教授、博士生导师

• 西安交通大学第一附属医院癌症中心主任、肿瘤精准研究中心主任

• 中国医药教育协会肿瘤药物临床研究专业委员会副主任委员

• 中国研究型医院学会乳腺癌专业委员会常委

• 肿瘤质控中心乳腺癌专业委员会委员

• 中国临床肿瘤专业委员会乳腺癌专业委员会委员

• 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员

• 中国医师学会肿瘤分会乳腺专业委员会委员

• 中国抗癌协会肿瘤标志物专委会委员兼乳腺学组副主任委员

• 陕西省抗癌协会抗癌药物专业委员会主任委员

• 陕西省抗癌协会乳腺专业委员会副主任委员

• 西安市癌症康复协会肿瘤精准治疗专委会主任委员

• 陕西省五一巾帼标兵

• 主持国家自然科学基金面上项目5项

• 获得陕西省科技进步奖2项，高校科技进步奖2项

审阅 | 西安交通大学第一附属医院 杨谨

整理 | 中国医学论坛报今日肿瘤