人体内大约有2万亿个免疫细胞，其中近三分之一分布在骨髓造血系统。由于免疫细胞具有固定的寿命，人体每天需要消耗数千亿个免疫细胞，因此骨髓造血系统必须持续不断地生成新的免疫细胞。

在神经系统疾病[如脑卒中、多发性硬化症（MS）和视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）]中，骨髓造血系统呈现异常活化的状态，具体表现为髓系细胞增生。然而，在不同类型的疾病中，活化和增生的细胞类型也各不相同。刘强教授通过研究发现，促炎性单核细胞和中性粒细胞在MS患者体内呈现异常活化状态，这些异常活化的单核细胞会促进T细胞的克隆扩增，从而加剧自身免疫反应。此外，这些细胞还能迁移至脑内局部病灶区域，导致局部炎症进一步恶化。这种骨髓造血系统的异常活化现象同样存在于缺血性脑卒中以及缺血性脑卒中相关动脉硬化斑块的进展和扩大化中。因此，可以通过调节骨髓造血系统来恢复机体的免疫平衡，从而治疗MS。

NMOSD是一种由B细胞介导的神经免疫疾病，其中75%的患者合并水通道蛋白4（AQP4）免疫球蛋白G（IgG）阳性，那么自身反应性B细胞是如何产生的？自身抗体来源于何处？疾病的根本原因是什么？是否可以通过修饰骨髓造血系统来改变NMOSD的进展，或降低复发和致残的风险？

刘强教授团队收集了NMOSD患者活动期的骨髓样本，通过测序分析发现中性粒细胞呈现异常增生现象，同时B细胞存在克隆扩增，尤其是浆细胞亚群。在接受利妥昔单抗（RTX）治疗后复发的NMOSD患者中，同样观察到了这种现象。这表明中性粒细胞的异常增殖与B细胞的克隆扩增之间可能存在某种关联性。随后，刘强教授团队对NMOSD患者骨髓中异常增生的中性粒细胞进行亚群和发育谱系分析，发现中性粒细胞上高表达B细胞刺激因子（BAFF）。RTX治疗后复发的NMOSD患者的外周血中，也发现了中性粒细胞增生活跃并高表达BAFF。这表明，在NMOSD患者中，BAFF可能是比白细胞介素（IL）-6更为关键的疾病决定因子和药物靶点。

贝利木单抗是一种人源性单克隆抗体，能够特异性识别并抑制BAFF的生物活性，从而显著降低外周血中B细胞的数量。刘强教授团队的研究（NCT 05154734）表明，贝利木单抗能够有效降低NMOSD患者体内AQP4-IgG抗体的生成，并减轻其残疾程度；同时，贝利木单抗能够有效将NMOSD患者的复发率控制在15%以下。总之，NMOSD患者表现出骨髓造血系统的异常增生，导致大量BAFF生成。这些BAFF会刺激自身反应性B细胞产生AQP4-IgG抗体。通过阻断BAFF，可以促使自身反应性B细胞凋亡，从而降低AQP4-IgG抗体水平，最终达到治疗疾病的效果。

刘强教授团队通过对NMOSD患者骨髓中异常增殖的中性粒细胞进行测序及谱系追踪分析，发现Janus激酶-信号转导与转录激活因子（JAK-STAT）信号通路存在过度激活。基于这一重要发现，后续的临床研究（NCT 05792462）进一步证实，巴瑞替尼（一种JAK抑制剂）通过抑制JAK激酶通路下调非特异性炎症，有效抑制中性粒细胞的生成，并减少自身抗体的产生，改善患者临床症状。

刘强教授团队进一步通过单细胞RNA和免疫组库测序发现，在急性期和复发期NMOSD患者的骨髓中，浆细胞的克隆扩增现象显著增加。在接受RTX治疗后复发的NMOSD患者中，这一现象尤为明显；此外，这类患者体内还表现出T细胞再激活及骨髓回迁现象。这表明浆细胞的克隆扩增或B细胞向浆细胞的分化与T细胞的再激活存在关联。此外，刘强教授团队通过生物信息学分析发现，骨髓中的T细胞通过“淋巴细胞抗原（LY）9-B细胞成熟抗原（BCMA）”信号通路激活B细胞和浆细胞。研究发现，在难治性神经免疫疾病中，记忆性B细胞显著高表达BAFF受体（BAFF-R）。此外，刘强教授团队在NMOSD和重症肌无力（MG）患者中发现了一种新型记忆性B细胞亚群——BAFF-R⁺CD20^-CD38^-，该亚群与神经免疫疾病的复发密切相关。

基于上述研究结果，刘强教授团队目前正致力于开发靶向BAFF-R的治疗方法，旨在通过修饰和调控骨髓造血系统达到临床免疫治疗的效果。该团队的研究主要涵盖两大类：BAFF-R全人源化单克隆抗体以及BAFF-R 嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法。

BAFF-R全人源化单克隆抗体通过两种主要机制发挥作用：一方面，它阻断BAFF-R介导的B细胞增殖和存活信号；另一方面，它通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）作用来清除自身反应性B细胞以及高表达BAFF-R的免疫细胞，目前该药物正处于研发阶段。BAFF-R CAR-T疗法能够引导T细胞特异性地杀伤那些高表达BAFF-R的自身反应性B细胞和浆细胞，尤其在MG中效果尤为显著。

刘强教授团队在临床实践中遇到了一例难治性慢性炎性脱髓鞘多发性神经根神经病（CIDP）患者，该患者此前曾接受RTX、达雷妥尤单抗以及艾加莫德治疗，但疗效均不显著，且在治疗过程中多次出现复发。刘强教授团队在检测患者外周血时发现，其体内BAFF-R⁺CD20^-CD38^-记忆性B细胞水平显著升高。鉴于患者强烈的治疗意愿，刘强教授团队为其输注了BAFF-R CAR-T细胞。治疗后，监测到CAR-T细胞在患者体内扩增良好，目前患者整体状况良好。同时，刘强教授团队率先将BAFF-R CAR-T细胞疗法应用于治疗首例核基质蛋白（NXP）2抗体阳性皮肌炎患者，该患者目前已经顺利出院。后续希望BAFF-R CAR-T细胞疗法能够使更多患者获益。

此外，刘强教授团队研究发现，脑出血后引发的急性肺损伤和肺部炎症不仅会干扰肺部的换气功能，还会对患者的神经功能预后产生负面影响。然而，目前针对脑出血后急性肺损伤的有效治疗方法仍然匮乏。在脑出血后急性肺损伤和肺部炎症患者的肺泡灌洗液中，刘强教授团队通过差异基因分析发现，JAK-STAT通路介导的中性粒细胞聚集和活化可能是急性肺损伤和肺部炎症的关键机制之一，通过阻断JAK-STAT通路或是此类患者免疫治疗的靶点。在此基础上，刘强教授团队开展了一项Ⅱ期随机对照试验（RCT），旨在评估巴瑞替尼治疗脑出血后急性肺损伤患者的疗效，初步结果令人鼓舞。

最后，刘强教授着重强调了青年人才培养的重要性，并深入探讨了如何更有效地将临床问题与科研问题相结合。刘强教授希望青年人才在兼顾生活和学习的过程中，始终保持对内心追求的坚定信念，并培养对世界的独立思考和深刻认识。

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（中国医学论坛报韩叶整理 刘强教授审阅）