中国医学论坛报与科睿唯安公司合作，聚焦发病人数多、疾病负担重的10 个临床学科，梳理出2018年即将完成的重要临床试验，并邀请专家进行点评。通过这些分析和点评，或许我们能够回答一些悬而未决的重要临床问题。

本期聚焦：神经病学篇·癫痫

• 本期点评专家

四川大学华西医院神经内科主任周东教授

• 2018年神经病学领域治疗研发热点概览

图 神经病学领域2018年即将完成的Ⅲ期临床研究主要分布

经检索科睿唯安Cortellis临床试验数据库，神经病学领域2018年即将完成的Ⅲ期临床研究集中在癫痫、多发性硬化、偏头痛、缺血性卒中、帕金森病和阿尔茨海默病。

我们综合考虑各疾病的患病率和研发投入力量，选择2018年神经病学领域即将完成的Ⅲ期临床研究数量最多的疾病——癫痫，并对其中研究规模（纳入研究人数、研究中心数量）位居前三位的研究进行分析，同时特邀四川大学华西医院神经内科主任、中华医学会神经病学分会脑电图与癫痫学组组长周东教授进行点评。

• 癫痫的治疗现状

癫痫是一种常见的脑功能性疾病，由大脑异常放电引起。根据最新的流行病学资料，全球大约有5000万名癫痫患者，其中近1/5在中国。

目前临床上癫痫的治疗主要依靠药物疗法，新型抗癫痫药物因不良反应少、治疗选择广泛、安全性以及耐受性高，越来越广泛应用于临床。20世纪90年代以来，新型抗癫痫药物如拉莫三嗪、托吡酯、左乙拉西坦等陆续在多个国家上市，迄今全球已有超过20种抗癫痫药物可供选择。新型抗癫痫药的不断问世和应用，给癫痫患者，尤其是难治性癫痫患者的治疗带来新的希望。

• 问题：高疗效、低频次、新机制，在研新药能否满足需求？

研究1

在2018年即将完成的癫痫相关Ⅲ期临床试验中， 一项关于cenobamate（YKP3089）辅助治疗部分发作性癫痫安全性和药代动力学的临床试验规模最大，共计招募患者1200人，由15个国家114家中心参与。Cenobamate为钠离子通道阻断剂，曾开展过治疗神经性疼痛和双相情感障碍的Ⅱ期临床试验。该药计划于2018年在美国获得癫痫治疗的审批。

研究2

在2018年即将完成的癫痫相关Ⅲ期临床试验中，一项关于布瓦西坦（brivaracetam）治疗癫痫的安全性和有效性的随访研究规模位列第二，共计招募患者767人，由28个国家165家中心参与。2016年5月，布瓦西坦薄膜衣片和口服溶液在美国上市，用于部分性发作癫痫的辅助治疗；同年6月，该药注射剂上市。2017年9月，美国食品与药物管理局（FDA）批准该药用于部分性发作癫痫的单药治疗。

研究3

在2018年即将完成的癫痫相关Ⅲ期临床试验中，一项关于瑞替加滨（retigabine）治疗癫痫的安全性和有效性临床试验规模位列第三，共计招募患者376人，由12个国家的69家中心参与。瑞替加滨曾是唯一一个被FDA批准上市的用于成人部分发作性癫痫辅助治疗的KCNQ钾通道激动剂药物（2013年4月），被寄予厚望。然而，由于易导致感染、尿潴留、肾结石等不良反应，瑞替加滨被严格限制使用适应证，只能用于对其他治疗均应答不充分的患者。

《论坛报》：现有新型抗癫痫药物与传统药物相比，在安全性和有效性方面还有哪些不足？新药的研发重点集中在哪些方面？

周东教授：传统抗癫痫药的作用机制多与增强γ-氨基丁酸（GABA）的作用或调控Na+、K+、Ca2+等离子通道有关，新型抗癫痫药在此基础上，还具有抑制兴奋性氨基酸神经递质的释放、结合突触囊泡蛋白2A（SV2A）等新机制。大部分新型抗癫痫药表现出线性药代动力学特征，具有口服吸收较好、血药浓度达峰时间短、生物利用度高和血浆蛋白结合率低的特点。许多研究已证实，新型抗癫痫药具有抗痫谱广、药物相互作用和不良反应少、耐受性和安全性较好等优点。

然而，尽管目前上市的新型抗癫痫药有诸多优点，但仍存在一定局限性。部分新型抗癫痫药物可能引起患者神经末梢感觉异常、肾结石、视野缺损、电解质紊乱、皮疹等不良反应，或者出现躁狂、焦虑、易激惹等情绪障碍，儿童可出现注意力分散、学习困难以及侵犯行为等。疗效方面，并没有直接证据显示新型抗癫痫药比传统抗癫痫药更有效，某些新型抗癫痫药物的使用还存在癫痫恶化的报道。当前，仍有20%~30%的患者发展成为药物难治性癫痫，现有的抗癫痫药物仍无法满足有效控制癫痫的需求。

寻求更安全、更有效的新药是研究者一直以来的目标。目前在研或者欧美国家刚上市的新型抗癫痫药物主要分为两个类型：拥有全新化学结构者（如拉科酰胺、瑞替加滨、cenobamate等）以及现有抗癫痫药物的派生物（如布瓦西坦等）。

《论坛报》：在研或即将上市的新药主要有哪些优势？

周东教授：

1.Cenobamate是一种钠离子通道阻滞剂，它的结合位点与经典的钠离子通道阻滞剂有所差异，同时，cenobamate能通过促进突触前膜的GABA释放，增强GABA能的传递。该药物在癫痫动物模型上表现出广谱抗惊厥的特性，同时也在焦虑模型和神经疼痛模型中发挥作用。其半衰期为30~75小时，这意味着该药可能实现每日只一次服药频率，这将在很大程度上提高用药便利性。

2.布瓦西坦是左乙拉西坦的结构类似物，均通过结合SV2A发挥抗痫作用。同时，布瓦西坦能抑制电压门控Na+通道。

抗癫痫药对SV2A的亲和力与其抗痫效能高度相关。动物试验发现，布瓦西坦对SV2A的亲和力是左乙拉西坦的10~20倍，抗痫效能是左乙拉西坦的6~12倍。两者的对比研究为新型抗癫痫药物研发提供了新思路，即在分子水平进行很小的改变就可能在抗痫效能和抗痫范围方面获得较大突破。当然，对左乙拉西坦耐药的患者是否能从布瓦西坦的使用中获益，仍需要更多临床观察。

3.相较于老一代抗癫痫药，一些在研的新型抗癫痫药具有新的作用机制。例如瑞替加滨主要通过K+电压通道KV7.2（即KCNQ2）增强M-电流活性发挥效能，同时能增强GABA受体介导的抑制作用，这使得该药在动物试验中表现出广谱的抗痫能力。瑞替加滨在酸性液体中溶解度更高，生物利用度接近60%。但在拥有较强抗痫效能的同时，瑞替加滨也表现出尿潴留、肾结石等不良反应，很大程度上限制了该类药物的临床应用。不过，瑞替加滨的出现给新的抗痫机制研究带来曙光，将有力促进对于新靶点药物的探索。

《论坛报》：成功的抗癫痫新药应具体哪些特点？您对此有哪些期待？

周东教授：一种成功的新型抗癫痫药物应至少满足下列特性之一：①相较于现有药物，对难治性癫痫具有更强的效力；②具有预防或延迟癫痫发作甚至疾病修饰的作用；③能广谱适用于其他非癫痫的神经系统疾病；④更少的不良反应或者更好的耐受性；⑤使用更加便利（例如滴定更快、线性药代动力学特征、药物相互反应少、日常服用次数少等）。上述新型抗癫痫药物均较好地符合上述标准。

对癫痫病理生理机制的研究将有利于新药的研发。随着对癫痫分子遗传学基础的不断认识，新的分子靶向抗癫痫药物很有可能出现，甚至带来新的治疗方法。分子遗传学的大量应用将引领癫痫治疗发生突破性进展。

（刘金整理）

本文来自中国医学论坛报“2018医学十大学科（疾病）即将回答的临床问题”专题策划，文中临床试验数据来自全球专业信息提供与分析服务领域的领导者——科睿唯安（Clarivate Analytics）。