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重症哮喘(《重症哮喘诊断与处理中国专家共识(2016)》,以下简称《专家共识(2016)》)是指在过去的一年中,需要使用GINA建议的第4级和5级哮喘药物才能维持控制,或即使在上述治疗下仍表现为“未控制”哮喘。《专家共识(2016)》中将重症哮喘分为单纯重症哮喘和重症难治性哮喘。单纯重症哮喘定义为第4级治疗能够维持控制,降级则失去控制。重症难治性哮喘定义为第4级治疗不能维持控制,需要采用第5级治疗。
(1)符合GINA和我国哮喘防治指南关于哮喘的诊断标准(注意鉴别诊断);(2)排除患者治疗依从性不良,并排出诱发加重或使哮喘难以控制的因素(包括依从性差、触发因素未去除、用药技术问题、共患疾病未控制等);(3)按照GINA和中国哮喘防治指南,采用第4级治疗方案——两种或两种以上控制性药物规范治疗和管理6个月以上,仍不能达到理想控制。符合以上3条标准的患者,可诊断为重症哮喘。
(1)生物制剂
GINA哮喘阶梯治疗方案中第5级治疗中提出,参考表型评估可加用噻托溴铵、抗IgE单克隆抗体(奥马珠单抗)、抗IL-5/IL-5受体单克隆抗体和抗IL-4受体单克隆抗体等药物。
对于急性发作或高剂量ICS-LABA症状控制不佳的患者满足以下条件考虑添加2型靶向生物制剂:①是否有嗜酸性粒细胞性哮喘或过敏的生物标志物;②需要维持口服激素治疗。
表11 内源性哮喘表型
表型 | 相关炎症因子与功能 | 常见的T2炎症高水平表型和标志物 |
T2炎症高水平 | IL-5 EOS成熟、激活和存活
| 嗜酸性粒细胞哮喘 ·诱导痰EOS(金标准) ·血EOS升高(最准确的标志物) ·FeNO 或者骨膜素
过敏性哮喘 ·过敏原特异性IgE ·过敏疾病史
在重症嗜酸性粒细胞性哮喘中常存在嗜酸性粒细胞标志物和过敏性哮喘标志物重叠(50%~60%)
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IL-13/IL-4 EOS通过黏附分子迁移IgE合成
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T2炎症低水平 | T2炎症低水平哮喘有多种内型组成 | ·肥胖 ·中性粒细胞型 ·平滑肌功能失调 |
表12 生物制剂适合治疗的适应证
药物类型 | 适应证 | 预示反应良好的因素 |
抗IgE药物
| 严重过敏性哮喘患者 ·皮试或特异性IgE致敏 ·总血清IgE及体重内剂量范围 ·过去1年有急性发作 | 血嗜酸性粒细胞≥260/μl;FeNO≥20ppb;有过敏原的症状;儿童时期哮喘发作 |
抗IL-5/IL-5R药物
| 严重嗜酸性哮喘患者 ·过去1年有急性发作 ·血嗜酸性粒细胞≥300/μl | 更高的血嗜酸性粒细胞数;前1年多次急性发作;成年后哮喘发作;鼻息肉病 |
抗IL4R药物 | 严重嗜酸性哮喘患者 ·过去1年有急性发作 ·血嗜酸性粒细胞≥150/μl或FeNO25 ppb | 更高的血嗜酸性粒细胞数;更高的FeNO
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ERS/ATS(2019版)重症哮喘指南推荐:① 建议控制不佳的成人重症嗜酸性粒细胞哮喘患者,应用抗IL-5和抗IL-5R作为附加治疗(有条件推荐,因不同的抗IL-5治疗研究证据质量不同)。
推荐:②建议血嗜酸性粒细胞水平≥150/ μl,作为成人重症哮喘启动抗IL-5治疗的cutoff值。
推荐:③建议对重症Eos哮喘成年患者给予抗IL-4/13治疗,而对于严重激素依赖性哮喘患者无论血浆Eos水平,均可给予抗IL-4/13治疗(有条件推荐,低质量证据)。抗IL-4/13单抗可显著减少中重度不佳哮喘的发作,能有效减低重症口服激素依赖性哮喘患者口服激素使用剂量,还能改善肺功能,哮喘控制和生活质量。血Eos水平较高者改善更多。
(2)支气管热成形术
支气管热成形术( BT)是一项新的在支气管镜下进行的非药物治疗技用于哮喘治疗领域,此技术能够减少气道平滑肌(ASM)的数量、降低ASM收力、改善哮喘控制水平、提高患者生活质量并减少药物的使用。我国于2014年3月正式批准将该技术用于治疗重症哮喘,其疗效与安全性正被越来越多的研究所证实。
黄茂教授总结到,随着GINA和中国哮喘防治指南等制定和推广,我国哮喘防治工作取得了很大进步。但部分哮喘患者会面临一些特殊阶段或特殊环境诱发哮喘(如妊娠期哮喘、围手术期哮喘等),其临床处理存在很多问题,需要加以重视。改善此类哮喘的管理措施,才能全面提升哮喘的整体控制水平。
中国医学论坛报小璐整理
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