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为什么同样是喹诺酮，但对铜绿的作用却不同？

2020-11-16作者：论坛报小塔资讯

感染

铜绿假单胞菌（PA）是一种常见的机会致病菌，其广泛分布于自然界及人和动物体表、肠道中，抵抗力较其他革兰阴性菌强，具有易定植、易变异和多耐药的特点，是临床最常见的多重耐药和泛耐药致病菌之一 ^[1]。

近年来，PA 在院内感染，尤其是肺部感染的发病率不断增加 ^[1]。在医院获得性肺炎（HAP）与呼吸机相关性肺炎（VAP）患者中，PA 的分离率排名第二，在 65 岁以上的患者群体中排名第一 ^[2]。相比之下，PA 导致的社区获得性肺炎（CAP）较少见，但一旦发生预后较差，一项研究显示，由 PA 引起的 CAP 患者总病死率高达 61.1%^[1]。目前临床常用抗铜绿假单胞菌活性的药物对于 PA 的敏感率如下图所示。

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对于分离菌为非多重耐药（MDR）-PA 的较轻症下呼吸道感染患者，指南建议可以采用具有抗假单胞菌活性的抗菌药物单药治疗，在 β-内酰胺类过敏或其他原因不能使用时可采用喹诺酮类药物进行治疗 ^[1]。

环丙沙星、左氧氟沙星以及莫西沙星是目前临床常用的喹诺酮类药物 ^[8]，那么他们的抗 PA 作用是否相同呢？

结构小改动，作用大不同

喹诺酮类药物通过与细菌的 DNA 解旋酶和拓扑异构酶 Ⅳ 结合，干扰细菌细胞的 DNA 复制而呈现杀菌作用。一般而言，在革兰阴性杆菌中，喹诺酮类药物作用的首要靶位是 DNA 解旋酶 ^[7]。虽然抗菌机制基本相同，但化学结构上的差异导致了抗菌特性的不同。

基本的氟喹诺酮分子结构^[8]

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环丙沙星

在氟喹诺酮分子的基础上，在 C7 位添加了哌嗪，改善了对革兰阴性菌的活性，同时也在 N1 位引入了环丙基，增加了药物的效力 ^[8]。环丙基对革兰阴性菌具有良好的活性 ^[9]。

左氧氟沙星

C7 位改为 4-甲基哌嗪，相较环丙沙星未取代的哌嗪环，对革兰阳性菌具有更高的活性，并且被认为具有增强的对细菌细胞的渗透性^[9]。同时 C8 位的烷基化也能够进一步增强抗革兰阳性菌的活性，也能够增加亲脂性来改善组织渗透并延长半衰期^[8]。

莫西沙星

C7 位上加入的二氮杂环，使莫西沙星抗革兰阳性菌活性、亲脂性增强，半衰期＞10 小时 ^[8]。但随着 C7 位基团的长度增加，对革兰阴性菌的活性也随之降低。C8 位改为甲氧基，提供了对厌氧菌的良好活性 ^[9]。

一项使用环丙沙星、左氧氟沙星、莫西沙星进行体外抗 PA 的实验数据显示 ^[10]，三者的 MIC₅₀ 分别为 0.19 mg/L、0.75 mg/L、1.5 mg/L，提示莫西沙星与其余两者的抗菌活性存在明显差距。

大量研究表明，PA 对氟喹诺酮类药物的耐药机制主要包括以下 3 个方面 ^[11]：

喹诺酮类耐药决定区（QRDR）基因突变：是编码氟喹诺酮类药物作用靶位的 DNA 解旋酶和拓扑异构酶Ⅳ的基因突变，特别是 QRDR 基因突变，导致酶结构改变，使药物不能与酶-DNA 复合物稳定结合

主动外排泵系统：外排泵系统调节基因的变异而导致细胞内药物浓度降低

低渗透性作用：包括外膜渗透性减低及生物膜的作用

在上述的实验中，几乎所有对左氧氟沙星耐药的 PA 菌株也对环丙沙星和莫西沙星耐药，但存在对莫西沙星耐药的 PA 菌株对环丙沙星和左氧氟沙星敏感 ^[10]。由此可推断，虽然三者的耐药机制基本相同，但环丙沙星和左氧氟沙星在活性上的优势，能够在一定程度上避免耐药的发生。

PK/PD 有特色，临床选择差异化

临床上将左氧氟沙星、莫西沙星称为「呼吸喹诺酮类药物」，因其在呼吸系统中拥有相比其他喹诺酮类药物更高的浓度。一项实验表明，左氧氟沙星和莫西沙星在肺组织中的浓度远高于环丙沙星 ^[7]。

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另一项实验显示

虽然环丙沙星对 PA 的体外活性比左氧氟沙星高 4 倍，但在等效剂量的血清浓度-时间曲线（AUC）下，左氧氟沙星的最大响应为 85.4%，环丙沙星为 81.5%，两者对铜绿假单胞菌具有相同的活性 ^[12]。2017 年 CHINET 中国细菌耐药性监测中的数据也佐证了这一观点，环丙沙星和左氧氟沙星对 PA 的敏感度分别是 79.8% 和 77.6%^[6]。

然而环丙沙星的半衰期只有 4h，在采用 0.4g q8h 静脉滴注的方案时，与左氧氟沙星 0.5g qd 静脉滴注的方案比较，无论是稳态 Cmax（4.1 mg/L vs 6.4 mg/L）还是 AUC0-24（32.9 mg/h/L vs 54.6 mg/h/L）都仍有一定的差距 ^[7]，因此左氧氟沙星方案的患者依从性相对较好。

总而言之，尽管同属喹诺酮，但由于不同的结构和功能，以及不同感染部位的药代动力学特征及细菌学特性等各方面原因，临床实际应用中应结合实际情况加以合理选择。

参考文献：
[1]. 中华医学会呼吸病学分会感染学组. 铜绿假单胞菌下呼吸道感染诊治专家共识 [J]. 中华结核和呼吸杂志, 2014, 37(1):9-15.
[2]. 中华医学会呼吸病学分会感染学组. 中国成人医院获得性肺炎与呼吸机相关性肺炎诊断和治疗指南 (2018 年版)[J]. 中华结核和呼吸杂志, 2018(4).
[3]. 张祎博, 孙景勇, 倪语星, 等. 2005-2014 年 CHINET 铜绿假单胞菌耐药性监测 [J]. 中国感染与化疗杂志, 2016, 16(2):141-145.
[4]. 胡付品, 朱德妹, 汪复, 等. 2015 年 CHINET 细菌耐药性监测 [J]. 中国感染与化疗杂志, 2016, 16(6)685-694.
[5]. 胡付品, 郭燕, 朱德妹, 等. 2016 年中国 CHINET 细菌耐药性监测 [J]. 中国感染与化疗杂志, 2017, 17(5):481-491.
[6]. 胡付品, 郭燕, 朱德妹, 等. 2017 年 CHINET 中国细菌耐药性监测 [J]. 中国感染与化疗杂志,2018,18(3):241-251.
[7]. 中华医学会呼吸病学分会感染学组. 合理应用喹诺酮类抗菌药物治疗下呼吸道感染专家共识 [J]. 中华结核和呼吸杂志, 2009, 32(9):646-654.
[8]. Andersson M I, Macgowan A P. Development of the quinolones[J]. Journal of Antimicrobial Chemotherapy, 2003, 51 Suppl 1(Suppl 1):1.
[9]. Appelbaum P C, Hunter P A. The fluoroquinolone antibacterials: past, present and future perspectives[J]. International Journal of Antimicrobial Agents, 2000, 16(1):5-15.
[10]. Antoine G, Frédéric S, Magali K, et al. Comparative Activity of Ciprofloxacin, Levofloxacin and Moxifloxacin againstKlebsiella pneumoniae,Pseudomonas aeruginosaandStenotrophomonas maltophiliaAssessed by Minimum Inhibitory Concentrations and Time-Kill Studies:[J]. Plos One, 2016, 11(6):e0156690.
[11]. 穆雪, 陈升汶, 王沙燕. 铜绿假单胞菌对氟喹诺酮类药物耐药机制的研究进展 [J]. 中华医院感染学杂志, 2004, 14(11):1316-1319.
[12]. Macgowan A P, Wootton M, Holt H A. The antibacterial efficacy of levofloxacin and ciprofloxacin against Pseudomonas aeruginosa assessed by combining antibiotic exposure and bacterial susceptibility.[J]. Journal of Antimicrobial Chemotherapy, 1999, 43(3):345.

来源：抗感染之港

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