壹生资讯-2023WCLC速递丨值得收藏！EGFR、ALK和ROS1的新一代疗法逐一登场

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2023WCLC速递丨值得收藏！EGFR、ALK和ROS1的新一代疗法逐一登场

2023-09-14作者：论坛报晶资讯

原创

由国际肺癌研究协会（IASLC）举办的2023世界肺癌大会（WCLC）已于今年9月9-12日在新加坡召开。作为全球规模最大的肿瘤领域学术会议之一，WCLC大会吸引着全球专家学者的目光，最新前沿进展令人目不暇接，内容更是覆盖肺癌的方方面面。

大会第二天的口头报告专场3（OA03）的主题是“EGFR、ALK和ROS1的新一代治疗方法”，共有4位讲者进行4项研究汇报，其中有3项来自我国的研究。

“2023WCLC中国医学论坛报学术联播”特为广大读者将该专场报告的摘要全文编译整理！

Aumolertinib Plus Anlotinib in Advanced NSCLC with Brain Metastasis: A Single-arm, Phase II Study

中文标题：阿美替尼+安罗替尼治疗晚期脑转移NSCLC：一项单臂Ⅱ期研究

摘要号：OA03.03

讲者：J. chen（中山大学肿瘤防治中心）

介绍 Introduction

30%~50%的NSCLC患者会发生脑转移，其中表皮生长因子受体（EGFR）阳性患者发生风险更高。NSCLC患者发生脑转移后疗效和预后更差，一线如何治疗仍是临床难题，目前，第三代EGFR-TKI经证实具有更好的颅内疗效，并且JO25567和NEJ026研究也显示EGFR-TKIs联合贝伐单抗可进一步提高疗效，因此，我们开展了一项前瞻性Ⅱ期临床研究，探讨阿美替尼+安罗替尼治疗脑转移NSCLC患者的颅内疗效。本文报告了初步结果。

方法 Methods

纳入所有未经治疗的EGFR阳性脑转移NSCLC患者，包括脑部病灶≥3个和脑部病灶1~2个但不适合或不愿意接受局部治疗的患者。所有患者均接受阿美替尼（110 mg，口服，1次/天）+安罗替尼[12 mg（BSA≥1.6 m²）、10 mg（BSA<1.6 m²），口服，1次/天，第1~14天/21 天周期]治疗，直至病情进展或出现不可耐受的毒性反应。主要终点是颅内无进展生存（iPFS）期。次要终点包括颅内客观缓解率（iORR）、颅内疾病控制率（iDCR）、无进展生存（PFS）、总生存（OS）和生活质量（QOL）。

结果 Results

截至数据截止日（2023年3月28日），共招募了40例患者，其中39例可进行颅内评估。中位随访时间为8.8个月（3.0~30.2个月），中位年龄为61岁，22例为女性。iORR和iDCR分别为74.4%（29/39；95%CI：57.9~87.0）和100%（39/39；95%CI：91.0~100）。颅内病变的中位肿瘤缓解深度（DepOR）为42.86%。其中，多发性脑转移患者的iORR为77.4%（24/31；95%CI：58.90~90.41），寡转移患者的iORR为62.5%（5/8；95%CI：24.5~91.5）。根据基因类型将所有患者分为两个亚组：19del组的iORR为88.9%（16/18；95%CI：65.3~98.6），21L858R组为61.9%（13/21；95%CI：38.4~81.9）。此外，还对27例患者进行了NGS检测，在突变组（TP53、EGFR扩增、MET扩增、PIK3CA、CCND1扩增等），iORR为74.1%（20/27；95%CI：53.7~88.9）。TP53突变的iORR为77.8%（14/18；95CI：52.4~93.6）。中位生存期尚未达到。

结论 Conclusions

阿美替尼联合安罗替尼作为一线疗法治疗脑转移EGFR阳性NSCLC患者显示出初步疗效，且初步的亚组分析结果还显示阿美替尼+安罗替尼治疗颅内多发转移或EGFR 19Del阳性患者的疗效更佳。尽管存在并发症，但脑转移NSCLC患者仍能从阿美替尼+安罗替尼中获益，但这还需要后续进一步验证。据我们所知，本研究是首次报道第三代EGFR-TKI联合安罗替尼治疗脑转移NSCLC患者的前瞻性研究。目前招募工作将继续进行，并需要进一步的分析。

A Phase 1b Study Of Furmonertinib, an Oral, Brain Penetrant, Selective EGFR Inhibitor, in Patients with Advanced NSCLC with EGFR Exon 20 Insertions

中文标题：伏美替尼（一种口服的具有脑穿透性的选择性EGFR抑制剂）治疗EGFR 20外显子插入突变晚期NSCLC的Ib期研究

摘要号：OA03.04

讲者：韩宝惠（上海交通大学附属胸科医院）

介绍 Introduction

表皮生长因子受体（EGFR）20外显子插入（Exon20ins）突变约占非小细胞肺癌（NSCLC）中所有EGFR突变的9%（Robichaux等人，2021年）。伏美替尼是一种口服、脑穿透性EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI），具有广泛的活性和对包括Exon20ins在内的EGFR突变的选择性（Musib等，NACLC 2022）。研究伏美替尼对EGFR Exon20ins突变NSCLC患者治疗效果的一项1b期临床试验（FAVOUR；NCT04858958）正在进行中。

方法 Methods

研究目标包括评估伏美替尼在EGFR Exon20ins突变的局部晚期或转移性NSCLC患者中的临床疗效、安全性、耐受性和药代动力学。主要终点是由独立放射学委员会（IRC）根据RECIST 1.1版评估的客观缓解率（ORR）。

结果 Results

截至2023年1月18日（数据截止日），共有79例患者接受了治疗。30例初始治疗的患者接受了伏美替尼240 mg，每日一次（QD）治疗，49例既往接受过治疗的患者被随机分为两组，分别接受伏美替尼240 mg QD（n=24）或伏美替尼160 mg QD（n=25）治疗。基线特征包括中位年龄59.0岁（范围27~77岁）、性别（男性/女性，41.8%/58.2%）、癌症分期（III期/IV期，5.1%/94.9%）、脑转移（29.1%）和ECOG表现状态（ECOG PS 0/1，15.2%/84.8%）。

通过IRC确认的ORR为：未经治疗的伏美替尼240 mg QD队列为69.0%，曾接受过伏美替尼240 mg和160 mg治疗的队列分别为50.0%和40.9%。在伏美替尼240 mg组和既往接受过伏美替尼240 mg和160 mg治疗的组别中，IRC的疾病控制率（DCR）分别为96.6%、95.5%和90.9%，中位无进展生存（PFS）期分别为10.7个月、7.0个月和5.8个月。在EGFR Exon20ins近环和远环突变患者中均观察到了抗肿瘤反应，在中枢神经系统（CNS）中也观察到了抗肿瘤活性。

伏美替尼耐受性良好，在伏美替尼240 mg治疗组和既往接受过伏美替尼240 mg和160 mg治疗组中，分别有0%、4.2%和4.0%的患者因治疗突发不良事件（TEAE）而中断治疗。伏美替尼的安全性与EGFR-TKI类药物一致，最常见的不良反应包括皮疹、皮肤干燥、指甲紊乱、腹泻、口腔炎和肝酶升高。

结论 Conclusions

伏美替尼对EGFR Exon20ins突变NSCLC患者具有良好的疗效和可预测、可管理的安全性。基于这些结果，一项针对EGFR Exon20ins突变的局部晚期或转移性NSCLC患者的全球注册Ⅲ期研究已经启动（FURVENT/FURMO-004；NCT05607550）。

A Randomized, Phase 3 Study of Iruplinalkib (WX-0593) vs Crizotinib in Locally Advanced or Metastatic ALK+ Non-small Cell Lung Cancer (NSCLC)

中文标题：伊鲁阿克（WX-0593）与克唑替尼治疗局部晚期或转移性ALK+非小细胞肺癌（NSCLC）的Ⅲ期随机研究

摘要号：OA03.05

讲者: 杨润祥（云南省肿瘤医院）

介绍 Introduction

伊鲁阿克（WX-0593）是一种ALK/ROS1酪氨酸激酶抑制剂（TKI），在Ⅱ期临床研究中对克唑替尼治疗后进展的晚期ALK+非小细胞肺癌（NSCLC）患者显示出临床活性。这项Ⅲ期研究（NCT04632758）是一项开放标签、随机、多中心研究，旨在探讨伊鲁阿克对既往未经ALK TKI治疗的局部晚期或转移性ALK+ NSCLC患者的疗效是否优于克唑替尼。我们在此报告预先计划的中期分析（IA）结果。

方法 Methods

按照既往化疗疗程、基线中枢神经系统（CNS）转移灶和既往中枢神经系统转移灶放疗情况进行分层，将ALK+、IIIB/IV期NSCLC患者随机（1：1）分为口服伊鲁阿克180 mg QD（含7天导入期为60 mg QD）或克唑替尼250 mg BID组。主要终点是无进展生存（PFS）期，由独立审查委员会（IRC）根据实体瘤反应评估标准（RECIST）1.1版进行评估。次要终点包括研究者（INV）的PFS期、客观缓解率（ORR）、反应时间（TTR）、反应持续时间（DoR）、颅内ORR（iORR）、IRC和INV的中枢神经系统进展时间、总生存（OS）期和安全性。在192例预期PFS事件中，有145例（76%）发生了这一计划中的IA结果。

结果 Results

2019年9月4日至2020年12月2日，292例患者接受了随机治疗（伊鲁阿克/克唑替尼，n=143/149）。61例患者（20.9%）曾接受过化疗（伊鲁阿克/克唑替尼，20.3%/21.5%）。IA结果数据截止日期为2022年11月13日，伊鲁阿克的IRC中位PFS随访时间为23.98个月，克唑替尼为24.54个月。按IRC计算的中位PFS期为：伊鲁阿克27.70个月，克唑替尼14.62个月[HR，0.344（98.02%CI，0.226~0.523）；分层单侧对数秩P<0.0001]。其他疗效见表1。伊鲁阿克和克唑替尼的3/4级不良事件（AE）发生率分别为58.7%和55.0%。伊鲁阿克最常见的3/4级不良反应是高血压。

表1 伊鲁阿克组与克唑替尼组疗效
*根据神经肿瘤学脑转移反应评估标准对中枢神经系统肿瘤进行评估

结论 Conclusions

与克唑替尼组相比，伊鲁阿克组患者的PFS明显改善，ORR和iORR更高。伊鲁阿克可能是晚期ALK+且未经ALK TKI治疗的NSCLC患者的一种新治疗选择。

Repotrectinib in Patients with ROS1 Fusion-positive (ROS1+) NSCLC: Update from the Pivotal Phase 1/2 TRIDENT-1 Trial

中文标题：Repotrectinib在ROS1融合阳性（ROS1+）NSCLC患者中的应用：关键性Ⅰ/Ⅱ期TRIDENT-1试验的最新进展

摘要号：OA03.06

讲者：B.C. Cho（Yonsei Cancer Center, Yonsei University College of Medicine, Seoul/KR）

介绍 Introduction

Repotrectinib是一种新一代ROS1酪氨酸激酶抑制剂（TKI），在关键的Ⅰ/Ⅱ期TRIDENT-1试验（NCT03093116）中，它在局部晚期/转移性ROS1+ NSCLC患者中表现出持久的活性和可控的安全性。我们报告了两个ROS1+ NSCLC主要的疗效队列中自治疗开始起至少14个月的随访疗效，以及所有按推荐2期剂量（RP2D）治疗的患者的安全性。

方法 Methods

按治疗史将ROS1+ NSCLC患者分为4组：无TKI组、1种TKI和无化疗组、1种TKI和1种铂类化疗组、2种TKI和无化疗组。Repotrectinib RP2D的剂量为160 mg QD，持续14天后改为160 mg BID。第二阶段的主要终点是根据RECIST 1.1版由盲法独立中央审查确认的客观缓解率（cORR）。次要终点包括反应持续时间（DOR）、无进展生存（PFS）期、颅内ORR、TKI治疗的ROS1 G2032R NSCLC患者的cORR以及安全性。疗效分析包括随访时间≥14个月的患者。安全性评估包括所有研究队列中接受RP2D治疗的患者。

结果 Results

截至数据截止日（2022年12月19日），TKI无效队列（71例）的主要疗效队列随访中位数为24.0（14.2~66.6）个月，既往接受过1次TKI治疗且未化疗队列（56例）的随访中位数为21.5（14.2~58.6）个月。在TKI治疗无效队列中，cORR为79%（95%CI，68~88）；中位（95%CI）DOR和PFS分别为34.1[25.6~无法估计（NE）]个月和35.7（27.4~NE）个月。在既往使用过1种TKI且未进行化疗的队列中，cORR为38%（25%~52%）；中位DOR和PFS分别为14.8(7.6~NE)个月和9.0(6.8~19.7)个月。颅内ORR和其他疗效见下表。在接受TKI治疗的ROS1 G2032R NSCLC患者中（n=17），cORR为59%（33%~82%）。在RP2D接受repotrectinib治疗的患者（426例）中，422例（99%）发生了治疗突发不良事件（TEAEs），最常见的是头晕（62%）。216例（51%）发生了≥3级TEAE，122例（29%）被认为与治疗相关。分别有38%和7%的患者因TEAE而减少剂量或停止治疗。其他中枢神经系统疗效分析和后续疗法待报告。