BMJ Case Rep 2024;17:e259019.doi:10.1136/bcr-2023-259019

患者女，30岁。

第一次妊娠后出现呼吸困难、咳嗽、咳痰加重2个月。否认哮喘史、过敏原接触史。既往有吸烟史，现已戒烟。支气管镜+肺泡灌洗液检查显示，嗜酸性粒细胞占55%，诊断为CEP。患者应用泼尼松龙50mg/d口服治疗，逐减量至维持剂量5 mg。在接下来的4年里，患者每2-3个月出现1次急性发作。

第二次妊娠肺功能检查显示：中-重度限制性通气功能障碍（FEV₁=49%预计值，FVC=45%预计值）。高分辨率计算机断层扫描（HRCT）显示双肺散在片状磨玻璃影，双侧胸膜下可见少许囊性改变，双侧中上叶轻度纤维化（图1A，1B）。

第三次妊娠时患者再次出现呼吸困难、咳嗽加重，动脉血气分析显示I型呼吸衰竭（pH=7.44，pCO₂=31 mmHg，pO₂=84 mmHg，乳酸=2.3 mmol/L，FiO₂=32%）,转入ICU插管后行机械通气。

患者入院前HRCT呈逐渐进展趋势：入院前17个月HRCT示双肺散在片状磨玻璃影，双侧胸膜下可见少许囊性改变，双侧中上叶轻度纤维化（图1A,1B)。入院前2个月HRCT示双肺磨玻璃影范围较前增大，密度增加，胸膜下囊性变较前增多（图1C,1D)。

入院时HRCT较前2个月双肺磨玻璃样阴影显著进展，存在胸膜下囊泡状改变（图1E,1F）。

图1  入院前17个月（A, B）2个月（C, D）及入院时（E, F）的HRCT示双肺弥漫性磨玻璃样病变，胸膜下囊性病变

患者住院期间行连续支气管肺泡灌洗（图2）：最初嗜酸性粒细胞增多为25%，提示CEP加重。针对患者严重的嗜酸性炎症，给予高剂量糖皮质激素冲击治疗（甲泼尼龙500 mg1次，氢化可的松100 mg Q6H），5天后患者的嗜酸性粒细胞下降至10%。继续应用激素治疗至第10天，嗜酸性粒细胞下降程度反映单用激素治疗效果不再显著。根据嗜酸性肉芽肿性多血管炎（EGPA）的管理方案，加用IL-5拮抗剂美泊利珠单抗治疗（初始100 mg后200 mg iH），患者嗜酸性粒细胞下降至1%，提示治疗有效。最终中性粒细胞比例升高至70%，提示继发于叠加性细菌性医院获得性肺炎。

图2  患者住院期间支气管肺泡灌洗液中细胞计数比例变化

患者接受激素联合美泊利珠单抗、经验性抗生素（哌拉西林他唑巴坦1 g Q8H+美罗培南1g Q8H），抗真菌（伏立康唑200 mg Q12H）治疗后，考虑到胎儿窘迫综合征的高发生风险，决定在26+5/40周时进行紧急剖宫产，患者因危重症肌病出院接受康复服务，并转到移植服务中心进行双肺移植评估。

1个月后的随访HRCT结果显示上区和外周主要纤维化和蜂窝状与CEP继发的晚期纤维化肺病相一致（图3）。

在2年的随访中，患者的中位肺功能测试值：FEV₁=41%预计值，FVC=43%预计值，DL_CO=19%预计值。6MWT=220 m，SaO2最低=86%。

图3 1个月后（A, B）9个月后（C, D）最近期2年后（E, F）的HRCT随访示双肺弥漫性磨玻璃样病变，肺容积减少。

本病例揭示了妊娠期可出现CEP复发甚至发生不可逆性肺纤维化的可能。CEP的复发率为52.4%，发生肺纤维化的CEP患者死亡风险增加9.53倍。CEP的病理生理机制可能涉及异常Th2介导的免疫反应：IL-25刺激过敏原启动记忆Th2细胞产生IL-5,促进嗜酸性粒细胞激活，从而促进CEP肺实变和纤维化。妊娠期孕酮和雌激素含量高，Th1和Th17反应被抑制，免疫谱由Th1向Th2为主转变，引发CEP的发生或加重。其次，妊娠期生理代谢需求增加，分钟通气量增加40%-50%，耗氧量增加20%，随着子宫增大，膈肌抬高，肺体积减少，血浆容量增加30%-50%，可诱发肺水肿。

尚有其他病例报告妊娠期CEP的加重与产后复发，与本病例不同，其他病例中母亲与胎儿结局良好，表明妊娠可发生CEP的加重，虽然可能发生早产，但通常预后良好，长期后遗症很少。

定期的随访监测和围产期ILD指导有助于及早发现及识别CEP的恶化。对糖皮质激素无反应的孕妇也可以考虑硫唑嘌呤，抗IL-5/5R生物制剂，如美泊利珠单抗等，减少CEP的加重。同时，还能减少激素过量应用对胎儿发育及生长受限的风险。

CEP是一种罕见的肺部疾病，通常预后良好，但少数患者可能进展为不可逆性肺纤维化。妊娠可能是CEP病情恶化的危险因素，CEP患者围产期出现呼吸困难、咳嗽需警惕疾病进展，定期随访有助于识别和预防围产期CEP的恶化。

CEP（慢性嗜酸粒细胞性肺炎）是弥漫性肺实质疾病中的一种罕见疾病，特征是嗜酸性粒细胞在肺组织和/或BAL液中明显浸润。最常表现为发热、咳嗽和气喘，呼吸衰竭极少出现，通常表现为轻度低氧血症。CEP患者经过激素治疗后显著好转，但常有复发。偶尔会持续存在并演变成糖皮质激素依赖。

妊娠是CEP恶化潜在的危险因素。妊娠是一种免疫应激状态，孕期性激素水平变化会引起多种免疫反应。孕酮和雌激素水平在妊娠期升高有助于Th1与Th2平衡失调。Th2型细胞因子IL-5会趋化和诱导嗜酸性粒细胞激活，进而诱发炎症发生。妊娠期生理特点及代谢改变，氧耗量和每分通气量逐渐增加，潮气量、呼吸频率和补吸气量也有小幅增加，心输出量增加使得输送至组织的氧量增加。并且母体的呼吸模式随着子宫增大发生改变。妊娠前是否进行孕期检查，以及检查中外周血嗜酸性粒细胞水平，对妊娠期的CEP管理也成为重要诊疗因素。妊娠前在合适的时机进行肺部健康检查，包括胸部X光片或者胸部CT，也是避免在妊娠期间出现肺部疾病而诊断和鉴别诊断困难的重要手段。

密切监测和随访对CEP危险因素的识别及恶化的干预极有帮助，对既往CEP病史的妊娠女性更是至关重要。美泊利珠单抗、本那利珠单抗等抗IL-5、IL－5R生物制剂的出现为减少CEP加重提供了更多的可能。新型生物制剂为糖皮质激素效果欠佳的妊娠期女性提供了新的治疗途径，同时还能减少大量应用糖皮质激素对胎儿生长发育的副作用，为控制CEP进展和恶化开辟了新思路。