AML是一类造血组织来源的恶性克隆性疾病，异质性强，多发于老年人群。一般情况差、合并症多、不良细胞遗传学和不良基因突变发生率高等老年患者特点和疾病特点决定了老年AML患者临床预后差于年轻患者，60-65岁AML患者的5年总生存（OS）率<25%，≥70岁患者5年OS率<10%¹。然而，老年AML患者身体机能下降，耐受化疗副作用的能力较低，绝大多数老年患者容易复发，60岁以上患者更加难治^2,3。因此，为老年患者选择治疗方案时，需要仔细考虑不良事件的风险和对生活质量的影响与治疗的生存获益比²。

幸运的是，IVO 等更具特异性、毒性更低的靶向治疗药物的出现，开启了老年AML患者的治疗新时代。最新版国内外权威指南均明确指出IVO可用于治疗IDH1突变老年AML患者（图1）：

图1. 国内外指南对IDH1突变AML患者的治疗建议

AGILE是一项全球Ⅲ期、多中心、双盲、随机、安慰剂对照临床研究，旨在评估IVO+AZA相较于安慰剂（PBO）+AZA用于不适合强化化疗的IDH1突变AML患者的疗效与安全性。

该研究从20个国家的155家研究中心纳入了146例中位年龄为76岁的患者，随机分配至IVO+AZA组（n=72）或PBO+AZA组（n=74）。结果显示，相较于PBO+AZA组，IVO+AZA组无事件生存期（EFS）显著改善，患者缓解后复发、进展或者死亡风险降低67％（HR=0.33，P=0.002），中位OS显著延长（24.0个月 vs 7.9个月，P=0.001），完全缓解（CR）率（47% vs 15%，P<0.001）、CR+完全缓解伴部分血液学恢复（CRh）率（53% vs 18%，P<0.001）和总缓解率（ORR）（62% vs 19%，P<0.001）显著提高，感染发生率更低（28% vs 49%）（图2）¹⁰。

图2. AGILE研究：IVO+AZA治疗IDH1突变AML的生存情况

其长期随访结果显示，中位随访28.6个月，中位OS显著延长（29.3个月 vs 7.9个月，单侧P<0.0001），不同时间OS率均高于对照组（12个月，62.9% vs 38.3%；24个月，53.1% vs 17.4%；36个月，41.0% vs 11.9%）（图3）¹¹。

图3. AGILE研究长期随访结果：IVO+AZA治疗IDH1突变AML的生存情况

临床中也在探索维奈克拉（VEN）联合HMA治疗IDH1突变AML的疗效。一项VEN+ HMA用于初诊AML老年患者的Ⅰb期临床研究长期随访亚组分析结果显示，VEN+AZA治疗IDH1或IDH2突变AML人群的中位持续缓解时间（DOR）为29.5个月¹²。另一项VEN+AZA对比PBO+AZA治疗不适合强化化疗的初诊AML的国际多中心、随机、双盲Ⅲ期临床研究（VIALE-A）长期随访亚组分析结果显示，中位随访43.2个月，VEN+AZA治疗IDH1突变AML的中位OS更长（10.2个月 vs 2.2个月，P=0.002）¹³。指南基于VEN+HMA治疗IDH1突变AML的亚组分析推荐其用于治疗IDH1突变AML，但亚组分析并不是终点事件，入组人群可能存在偏倚。

值得注意的是，一项纳入283例2021年11月至2022年11月在社区和学术机构接受治疗的不适合强化化疗的IDH1突变初诊AML患者，旨在评估真实世界中接受IVO+HMA和VEN+HMA治疗的疗效和安全性的美国回顾性研究结果显示，IVO+HMA组和VEN+HMA组治疗后的中位随访时间分别为7.1个月和8.1个月，CR率分别为42.9%和26.7%（P=0.007），CR伴或血小板完全或不完全恢复（CRi/p）率分别为63.2%和49.5%（P=0.025），6个月EFS率分别为56.0%和39.6%（P=0.044），达最佳缓解中位时间分别为3.3个月和4.1个月（P=0.002），除发热中性粒细胞减少症（1.6% vs 7.9%，P=0.009）外，开始治疗30天内预先选定的预期≥3级AE发生率相似（图4）。研究提示，IVO+HMA较VEN+HMA的CR率和CR+CRi/p率更高，更快达到最佳缓解，EFS更长，早期不良事件更低¹⁴。

图4. 真实世界研究结果：IVO+HMA vs VEN+HMA治疗IDH1突变AML的缓解情况

老年AML患者的治疗需结合年龄、体能状态、遗传学异常等综合评价，以便选择合适的治疗方案。IVO等靶向治疗药物研究如火如荼地进行，为老年AML患者带来了更多的治疗选择和临床获益：AGILE研究长期随访结果表明，IVO治疗IDH1突变老年AML患者中位OS长达29.3个月；美国真实世界研究提示，IVO治疗的CR率和6个月EFS率更高。期待IVO进一步探索更多IDH1突变AML患者人群的研究，打破更多AML领域治疗困境，推动临床实践革新。