中国医学论坛报与科睿唯安公司合作，聚焦发病人数多、疾病负担重的10 个临床学科，梳理出2018年即将完成的重要临床试验，并邀请专家进行点评。通过这些分析和点评，或许我们能够回答一些悬而未决的重要临床问题。

本期聚焦：肾脏病学篇·慢性肾病

• 本期点评专家

中国工程院院士、国家肾脏疾病临床医学研究中心主任刘志红院士

• 2018年肾脏病学领域治疗研发热点概览

图 肾脏病学领域2018年即将完成的Ⅲ期临床研究主要分布

经检索科睿唯安Cortellis临床试验数据库，肾脏病学领域2018年即将完成的Ⅲ期临床研究集中在慢性肾脏病、泌尿系感染、肾移植排异、糖尿病肾病、肾移植、狼疮肾炎、肾细胞癌、肾损伤、IgA肾病、肾病综合征。

我们综合考虑各疾病的患病率和研发投入力量，选择2018年肾脏病学领域即将完成的Ⅲ期临床研究数量最多的疾病——慢性肾脏病（CKD），并对其中研究规模（纳入研究人数、研究中心数量）位居前两位的研究进行分析，同时特邀南京总医院副院长、国家肾脏疾病临床医学研究中心主任刘志红院士进行点评。

• 慢性肾脏病的治疗现状

CKD由多种病因引起，疾病呈进展性，发病机制复杂。一项对透析患者进行登记的国家级系统——中国肾脏病网络（CK-NET）数据显示，肾小球疾病是导致终末期肾脏病（ESRD，57.4%）的最常见病因，其次为糖尿病肾病（16.4%）、高血压性肾损害（10.5%）和囊性肾脏病（3.5%）。调查显示，我国18岁以上成年人群的CKD患病率为10.8%，据此估算，我国现有CKD患者可达1.2亿例。根据发达国家的统计，CKD患者中约有2%患者会进入终末期肾病阶段，需要通过透析或肾移植治疗来维持生命。

问题1：血浆置换联合激素能否降低AAV死亡率？

研究1

在2018年即将完成的肾脏病学相关Ⅲ期临床研究中，一项评价“血浆置换+糖皮质激素治疗抗中性粒细胞胞质抗体（ANCA）相关血管炎（AAV）”有效性、安全性的临床试验规模位居第二，共计招募患者704位，由多个国家的117家中心参与。研究纳入eGFR＜50 ml/（min·1.73m2）的AAV患者，处于CKD 3~5期，在环磷酰胺或利妥昔单抗诱导缓解治疗基础上，分别接受血浆置换联合激素或单用激素治疗。该研究同时还探讨激素减量方案是否与标准方案一样有效。

AAV为多系统受累的自身免疫性疾病，其中肾损害最为常见，多表现为急进型肾小球肾炎，部分患者可迅速进展至ESRD。在治疗方面尚无标准化方案，多选用糖皮质激素、环磷酰胺、利妥昔单抗等。近年，血浆置换已成为临床治疗AAV的新手段之一，其可在短时间内大量、快速清除循环中的ANCA，以控制血管炎活动，成为国内外研究热点。南京总医院、国家肾脏疾病临床医学研究中心已将其用于AAV临床治疗。

《论坛报》:目前血浆置换治疗AAV在我国应用的具体情况如何？

刘志红院士：血浆置换治疗是将患者的血液引出体外，用血浆分离器或离心的方法，从全血中分离并弃除含有致病物质的血浆成分，再补充等量的由正常新鲜血浆或白蛋白等构成的置换液，从而达到治疗目的。

血浆置换在临床上多采用膜式血浆分离，技术难度不大，凡是能够正规开展血液透析治疗的单位应该都有能力进行。血浆置换的不良反应主要包括变态反应、低血压、病毒感染、出血等。

对于AAV的临床治疗，除传统的激素和环磷酰胺治疗外，血浆置换也是经常采用的措施，尤其对于伴有肺出血或者合并感染以及肾功能损伤严重、需要依赖血液净化治疗的患者。血浆置换治疗能够快速清除血浆中的ANCA，缓解病情，改善肾功能。

我们的一项研究前瞻性观察了接受血浆置换治疗的12例重症AAV患者（均表现为急进性肾炎综合征，需要肾脏替代治疗，平均血清肌酐549.9 μmol/L），同时给予甲泼尼龙静脉治疗（0.5 g/d，连续3天），后续采用激素联合吗替麦考酚酯或环磷酰胺冲击治疗。结果显示，治疗3～5次后，血清ANCA水平显著下降，平均降幅60%（由274.9降至111.8 RU/ml）；10例（83.3%）患者摆脱透析，随访6个月后，其中1例肾功能恢复正常，8 例血清肌酐稳定，仅1 例进入ESRD。

《论坛报》：目前血浆置换治疗方法的前沿进展如何？未来还需要在哪些方面有所改进？

刘志红院士：AAV的治疗目前仍是临床上的棘手问题。2012年“改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）”在指南中推荐激素联合环磷酰胺（循证等级1A）或激素联合利妥昔单抗（循证等级1B）作为AAV的首选方案。

虽然该指南也推荐在需要进行肾脏替代治疗或血清肌酐进行性升高的患者中采用血浆置换治疗（循证等级1C），并建议在合并弥漫肺出血（循证等级2C）和抗肾小球基底膜（抗GBM）肾炎的患者（循证等级2D）中使用，但循证证据等级均较低。从这个意义上讲，用设计合理、高质量的随机对照试验（RCT）来验证这个既有理论基础、又有临床实践证据的疗法，对于指导这类患者的临床规范治疗很有必要。

2018年即将完成的关于血浆置换+糖皮质激素治疗的大型国际Ⅲ期临床试验，是目前AAV研究中样本量最大的临床试验，它的完成有望回答AAV治疗中的两大重要治疗——血浆置换及糖皮质激素治疗剂量对AAV全因死亡和ESRD的作用。这是一项备受国际学术界关注的RCT，无论其最终结果如何，都将对AAV治疗产生深刻影响，我们期待其结果的公布。

问题2：姜黄微粒治疗CKD前景是否光明？

研究2

在2018年即将完成的肾脏病学相关Ⅲ期临床研究中，由加拿大罗森健康研究中心开展的口服姜黄素微粒胶囊治疗CKD的有效性、安全性临床试验规模最大，共计招募750位患者，由加拿大3家中心参与。入组患者估计肾小球滤过率（eGFR）为15~60 ml/（min·1.73m2）之间，患者分别接受姜黄素微粒胶囊或安慰剂治疗，主要观察指标为治疗前后蛋白尿以及eGFR的变化情况。

姜黄是盛产于我国南方的一种姜科植物，传统医学认为其具有通经止痛、活血行气、驱寒消炎等功效。其主要化学成分为姜黄素，世界卫生组织（WHO）和联合国粮农组织（FAO）均将姜黄和姜黄素列为食品添加剂。

近年，姜黄素相关研究涉及多个疾病领域，所发现和证实的新药理作用包括抗炎、抗氧化、清除自由基、保护肝肾、抗纤维化、防癌抗癌等作用，且无明显毒副作用。2007年，美国国立卫生研究院（NIH）批准了关于姜黄素用于直肠癌、胰腺癌、老年痴呆和多发性骨髓瘤治疗的临床试验，随后，乳腺癌和骨关节炎等多种疾病的临床试验也被陆续批准实施。

尽管姜黄素的药理作用显著，但其水溶性差、体内消除快、半衰期短，导致人体对姜黄素的吸收利用率较低，这成为影响姜黄素广泛应用的瓶颈问题。因此，提高姜黄素的体内吸收率成为当下各方着力解决的要点。

专家点评：中日医院谌贻璞教授一直关注姜黄素在肾脏病领域的应用，曾于2014年在《中国中西医结合肾病杂志》上发表了一篇题为《应关注姜黄素在肾脏病防治上的应用前景》的文章，对国内外应用姜黄素防治各种肾脏病的动物试验、细胞学试验研究以及少数临床应用防治肾脏病的初步报告进行了介绍。内容涉及到姜黄素在糖尿病肾病、急性肾损害、慢性肾衰竭、毒物肾损害等肾脏病的基础研究，还总结了国外采用姜黄素制剂治疗糖尿病肾病、狼疮性肾炎、肾移植等的初步研究。谌教授希望临床医师关注姜黄素在肾脏病领域的应用进展。当记者向谌教授介绍加拿大将有一项口服姜黄素微粒胶囊治疗CKD的Ⅲ期临床试验即将在2018年完成时，谌教授表示，对这项研究非常感兴趣，并对研究结果充满期待。

（王珊 郑桂香 整理）

本文来自中国医学论坛报“2018医学十大学科（疾病）即将回答的临床问题”专题策划，文中临床试验数据来自全球专业信息提供与分析服务领域的领导者——科睿唯安（Clarivate Analytics）。