王婷 教授

复旦大学附属中山医院重症医学科副主任医师、博士

从事有关肝移植病人的围术期临床评估和术后的管理工作

2010年至2011年作为访问学者赴美国华盛顿大学医学中心Barnes-Jewish医院进修学习

主管肝外科重症监护室的工作

担任中国研究型医院学会器官移植与代谢性疾病学组副组长

对于肝脏手术病人尤其是肝移植病人围术期的评估和并发症的诊治积累了丰富的临床经验

王婷教授：肝衰竭患者发生侵袭性曲霉菌病的早期诊断较为困难，一方面是因为目前临床对该疾病的认识有限，另一个原因是IA的临床症状不典型，常表现为发热、咳嗽、咳痰、咯血等类似肺炎的表现，只有少数患者肺部影像学表现为典型的晕轮征或新月征。传统诊断方法包括痰培养、镜检、组织病理学等并不能够完全满足临床需求，可能还需要进行GM试验、免疫层析、PCR等检查辅助诊断。在患者条件允许的情况下，应尽可能进行支气管肺泡灌洗以获取标本。

IA早期诊断困难，但病情进展迅速，可能影响肝移植受者的呼吸功能、肝功能、肾功能、凝血功能等，加重患者病情。所以对于肝衰竭合并COPD、糖尿病、肝性脑病、肝肾综合征等，ICU住院时间长，Child-Pugh分级、MELD评分较高，广谱抗生素及糖皮质激素使用剂量较大的高危病人，我们都会考虑进行抢先治疗。

王婷教授：目前曲霉菌感染的治疗仍首选伏立康唑， 有文献认为伏立康唑的使用可以延长慢性肝病合并曲霉菌感染患者的生存时间。在伏立康唑使用期间需进行血药浓度监测，重度肝硬化患者其浓度不超过4.5mg/L为宜，浓度过高会导致副作用增加。由于其肝毒性等副作用，在治疗过程中，需要根据患者个体情况如Child-Pugh评级等进行剂量调整。根据本中心经验，对于Child C级的患者，建议伏立康唑剂量减到肝功能正常患者的1/3；但这只是经验性的剂量调整，血药浓度监测的结果对于抗真菌药物的使用和调整有指导性意义，药物浓度监测还能够帮助避免血药浓度过高引起的肝毒性、肾毒性等副作用的增加。对于不能够耐受伏立康唑的患者，可以选择两性霉素B脂质体或者艾沙康唑、泊沙康唑等药物。一些危重患者或者中枢神经系统感染的患者可能需要伏立康唑和棘白菌素类药物联合使用。一般不推荐棘白菌素类药物作为初始治疗的选择，只有当其他抗真菌药有禁忌时，才考虑使用。

国外的指南提出，对于移植前后的IA，在患者条件允许的情况下，要尽可能进行足疗程的抗感染治疗，用药疗程至少为6-12周。治疗时间取决于患者免疫抑制程度及持续时间、感染部位和病情改善的情况。对于成功治疗IA但仍需维持免疫抑制的患者，应进行二级预防以防复发。

王婷教授：肝移植受者侵袭性霉菌感染播散性疾病的发生率极高(55%)，死亡率为64%。国外指南中提到的肝移植受者在术后发生IA的危险因素，主要包括①巨细胞病毒感染，②移植后透析，③移植术后三个月内再次移植，④MELD评分大于30分，⑤暴发性肝衰竭，⑥ICU住院日延长。其中透析需求和CMV感染是实体器官移植受者(包括肝移植受者) 合并IA死亡的独立预测因素。再次肝移植后发生IA的患者死亡率仍然很高(82%)，特别是首次移植后30天以上再次移植的患者(100%)。国内的指南还提到，移植受者处于长期、深度、持续的免疫抑制状态，是侵袭性真菌感染(invasive fungal infection,IFI)的主要易感危险因素。在实体器官移植患者术后的联合免疫抑制方案中，①大剂量激素维持和排斥反应冲击治疗、②移植前/后用抗淋巴细胞抗体诱导治疗和③再次移植的高敏患者特殊免疫处理等，都将会使受者免疫抑制状态过度，使实体器官移植受者发生IFI的危险性增加 。术后IFI的发生还与术中大量输血、手术时间长、肝脏原发病 (如丙型肝炎 、肝硬化脾功能亢进导致白细胞数减少等)有关。

对于存在高危因素的肝移植受者，可以根据患者情况选择进行目标预防。目前推荐使用的药物主要是棘白菌素类药物如米卡芬净、卡泊芬净等，或者三唑类药物如伏立康唑。此外还可以选择两性霉素B脂质体进行目标预防；目标预防的持续时间大约是14-21天。

王婷教授：肝衰竭患者在合并IA时移植时机的选择往往非常困难，需要移植医生丰富的临床经验。肝移植患者病情本身比较危重，手术风险也随着时间和疾病的进展而增加，而根据目前的指南，IA的治疗疗程至少要6~12周，在患者条件允许的情况下，要尽可能足疗程抗感染。在这个过程中，患者本身疾病的严重程度和感染控制情况决定了移植时机。但在治疗IA的过程中，患者病情是否允许长时间的等待移植时机充满了不确定性。对于术前存在肺曲霉菌定植的患者，虽然开腹手术可能造成曲霉菌播散性感染，加重患者的感染情况，但术后抗真菌药物的使用为治疗可能发生的IA提供了保障，所以对于这类患者，不能因为术前存在曲霉菌定植而不断拖延移植时机甚至导致患者丧失移植机会。

王婷教授：为大家分享一例肝移植术后发生侵袭性曲霉菌感染的病例。

患者是一名65岁男性， 2019-11-19行肝移植术，手术顺利，术后恢复可，此次因“肝癌 肝移植术后1月余，反复发热8天”入院。入院后行肝穿刺活检提示排斥反应，遂进行激素冲击治疗，激素总剂量高达7512mg。后患者出现了曲霉菌感染， 痰培养及血清GM试验阳性，初始予伏立康唑治疗。由于伏立康唑使用期间患者出现肝功能不全，黄疸升高，伏立康唑使用剂量受限，血药浓度监测显示血药浓度不满意，遂予伏立康唑+卡泊芬净联合治疗（总抗曲霉菌疗程102天），治疗后肺部病灶逐渐吸收，黄疸情况基本稳定。后患者接受了二次移植，移植术后进行痰GM试验和mNGS检测均为阴性，肝功能基本正常，住院期间予卡泊芬净+/-伏立康唑预防性治疗，后续出院使用泊沙康唑预防感染。患者的治疗过程总体比较顺利，从早期抗真菌治疗到后续进行二次移植，以及之后的预防性抗真菌治疗，整体来看是一个比较成功的病例。