他汀类药物是治疗高胆固醇血症和预防动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的一线药物。据估计，40岁以上的美国人中有1/4使用他汀类药物。在很少见的情况下，患者可能会发展3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶（HMGCR）抗体相关的自身免疫性肌病。发生了抗HMGCR相关肌病后，需要立即停用他汀类药物并开始免疫抑制治疗。停用他汀类药物会使低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的失去控制，增加ASCVD的风险，这时候需要选用其他方法控制血脂异常。

不幸的是，如何管理这些患者的血脂异常仍不清楚。在本病例报道中，研究者描述了一例65岁的患有血脂异常并接受阿托伐他汀治疗的女性案例，她经历了长期肌肉疼痛伴对称性近端肌无力。实验室检查显示肌酸激酶和抗HMGCR抗体水平升高。诊断为抗HMGCR相关肌病，使用皮质类固醇和硫唑嘌呤免疫抑制治疗取得了成功，随后给予依折麦布降低LDL-C。这里，提出了早期识别和治疗抗HMGCR相关肌病的关键问题，并对不耐受他汀类药物的高胆固醇血症提出了建议。

65岁，女性。血脂异常，服用阿托伐他汀10 mg/d治疗48个月，上肢和下肢进行性肌痛病史10个月，主要为近端，直观模拟评分为8/10，手臂抬高到肩部以上的能力逐渐受限以及起床困难。此后，出现无法站立，只能行走10米。患者为家庭主妇，没有其他疾病、干预措施或相关的疾病家族史。

查体发现，肌病步态伴有对称的近端肌肉无力，累及颈部（颈部屈曲M3和颈部伸展M4）和四肢（肩部外展M3、肘部屈曲和伸展M4、手腕屈曲M4、膝盖屈曲和伸展M3以及臀部屈曲M2），三角肌和股四头肌明显萎缩。跟腱反射正常，没有感觉异常。

由于怀疑肌病，停用阿托伐他汀。实验室检查显示总肌酸激酶（CK）为5839 U/L[正常水平(NL):30~135]，抗3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶a还原酶（HMGCR）的自身抗体＞200（NL＜20），结缔组织疾病抗体阴性，炎性肌病抗体组阴性。妇科、乳腺、甲状腺超声和胸部CT检查排除了恶性肿瘤。肌电图（EMG）显示近端活动性炎性肌病。

每天静脉注射甲基泼尼松龙500 mg，持续3天，然后口服泼尼松80 mg，硫唑嘌呤3 mg/kg。一个月后，CK水平降至1245 U/L。患者在治疗的前3个月没有明显改善；因此，进行了左股四头肌活检，显示不同大小的肌肉纤维，无坏死。免疫组织化学染色显示，主要炎性细胞为巨噬细胞（CD163阳性），B淋巴细胞（CD20阳性）和T淋巴细胞（CD3阳性）（图1）。

治疗4个月时，临床持续改善，CK水平降至303 U/L。泼尼松逐渐减量，同时将硫唑嘌呤的剂量维持在150 mg/d。第4个月时，患者能够行走500米，肌肉力量有所改善。

阿托伐他汀停药7周后，总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）分别为289 mg/dl（NL＜200）和164 mg/dl，20周后分别增至329 mg/dl和196 mg/dl。开始给予依折麦布，每天10 mg单药治疗高胆固醇血症，随访4个月后LDL-C水平降低40%。

他汀类药物通过抑制HMG-CoA还原酶而发挥作用，这导致肝脏LDL-C受体的表达增加，提高了LDL-C从循环中的清除。尽管他汀类药物上调HMG-CoA还原酶的表达，提示他汀类药物与自身免疫之间的机制上的联系，但抗HMGCR肌病发生的机制仍然未知。

他汀是治疗高胆固醇血症和预防动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的一线药物。据估计，40岁以上的美国人中有1/4使用他汀类药物。最常见的不良反应发生在骨骼肌，通常称为他汀类药物相关肌肉症状（statin-associated muscle symptoms，SAMS），包括肌痛（肌肉疼痛不伴CK水平升高）、肌病[肌肉症状伴CK＞10倍正常（ULN）上限]、肌炎（肌肉炎症）和横纹肌溶解症。

他汀类药物也与抗HMG-CoA还原酶相关肌病相关。这是一种罕见的疾病，每100000例接受他汀类药物治疗的患者中估计有2~3例发生，通常发生在50至60岁成年人，发生在服用他汀类药物1~2年，但也可能发生在没有他汀类药物使用史的患者中。

在一个病例系列中，活检时的中位病程为13个月。5例患者的CK水平非常高：＞10倍ULN，约为ULN的45倍。临床表现包括肌痛和双侧近端对称性无力，这有助于将其与其他形式的SAMS区分开来，在SAMS中，无力并不常见。提示性实验室检查结果包括抗HMGCR抗体的存在，诊断抗HMG-CoA还原酶相关肌病的敏感性为94.4%，特异性为99.3%。EMG通常提示易激性肌病（irritable myopathy），磁共振成像可见肌肉水肿。肌肉活检可见不同大小的肌肉纤维、坏死、再生、噬肌细胞增多以及巨噬细胞和淋巴细胞浸润。高达25%的病例可能既没有肌纤维坏死，也没有肌周病变。CD163阳性的巨噬细胞是主要的浸润细胞类型，在肌肉再生中起作用，而不是介导肌肉损伤。稀少的淋巴细胞浸润表明T细胞和B细胞在抗HMG-CoA还原酶相关肌病的发病机制中的作用较小。

除了停用他汀类药物外，还需要免疫抑制治疗，包括皮质类固醇，剂量相当于1 mg/（kg·d）的强的松。甲氨蝶呤和硫唑嘌呤常被用作免疫抑制剂。IV免疫球蛋白可以作为替代免疫抑制剂或甚至作为单一疗法，而利妥昔单抗已被用作难治性抗HMG-CoA还原酶相关肌病患者的挽救性治疗，但临床试验中尚未建立有效的治疗策略。肌肉力量恢复后，药物应逐渐减少，尽管复发可能采取长期免疫抑制治疗。

在治疗这些患者时有几个注意事项。第一，皮质类固醇治疗可能会对血脂水平产生不利影响。如果使用皮质类固醇治疗，降低LDL治疗后LDL-C水平仍然升高，则应考虑到这一点，此时应更换或减少皮质类固醇的剂量和（或）提高降低LDL的治疗方法。第二，应避免再次使用相同或其他类型的他汀类药物，因为这可能会加重病情，无力加重和CK升高，这可能是由于HMGCR水平上调所致。第三，尽管据报道抗HMGCR抗体水平与疾病活动相关，但即使在似乎已经康复的患者中，也很少恢复正常。因此，抗HMGCR抗体滴度可能不用于治疗监测。

在抗HMG-CoA还原酶相关肌病中，药物降低LDL-C仍然是ASCVD的一级或二级预防手段。依折麦布通过选择性阻断Niemann-Pick C1样1蛋白和减少肠道胆固醇吸收来降低LDL-C。此外，依折麦布抑制巨噬细胞迁移，降低血管细胞黏附分子1的表达，并降低活性氧的水平，这可能会减轻炎症。尽管其可将LDL-C降低15%~20%，但其作为单一疗法预防ASCVD的作用证据有限。依折麦布的安全性与安慰剂相似，未观察到明显的药物相互作用。

PCSK9抑制剂也是抗HMG-CoA还原酶相关肌病患者的安全降胆固醇治疗方案。PCSK9抑制剂已被证明比依折麦布更有效地降低LDL-C。尽管PCSK9抑制剂是非常有效和安全的药物，可以降低LDL-C和心血管事件，但考虑到其成本，它们可能仅在ASCVD非常高风险的患者中具有成本效益，而且在医疗资源有限的国家可能无法使用。

使用他汀类药物时，临床医生对其可能甚至危险的副作用保持警觉至关重要。早期识别和治疗是降低抗HMG-CoA还原酶相关肌病发病率的关键因素，这是一种罕见疾病，需要停用他汀类药物，加上免疫抑制治疗，同时给予预防ASCVD的药物。

*抗HMG-CoA还原酶相关肌病需要立即停用他汀类药物，加上免疫抑制治疗。停用他汀类药物会恶化LDL-C的控制，导致动脉粥样硬化性心血管疾病的风险增加，这就需要进一步治疗血脂异常。

*依折麦布是控制LDL-C的安全、有效和经济的选择。不同的降LDL-C制剂，如PCSK9抑制剂，可用于实现个性化LDL-C目标。

*他汀类相关肌肉症状必须与抗HMG-CoA还原酶相关肌病区分开来。除了抗HMG-CoA还原酶抗体的存在之外，需要考虑的关键症状，比如进行性、对称性、近端无力和非常高的CK。

*继续使用同一种或换另一种他汀类药物是不成功的，应避免。

*尽管抗HMGCR相关肌病可见到肌纤维坏死，但活检中可以见不到坏死。