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作者:首都医科大学附属北京胸科医院 李强 马丽萍
一、结核分枝杆菌潜伏感染(LTBI)定义
LTBI是指机体虽然感染了结核分枝杆菌,但是没有结核病的临床症状,比如发热、咳嗽、咳痰、咯血或痰中带血等;同时也没有病原学或活动性结核病的影像学证据。
据估算,全球近1/3的人感染了结核菌,感染人数约20亿,估算我国LTBI人数超过2亿,而LTBI人群中将有5%~10%在一生中发生活动性结核病,且在结核病高危人群中发病率更高。
二、LTBI筛查
LTBI的诊断暂时没有金标准。世界卫生组织(WHO)发布的LTBI管理指南推荐对高危人群采用症状、影像学及使用结核菌素试验(TST)和γ-干扰素释放试验(IGRAs)来筛查结核分枝杆菌感染。
在对结核病高危人群进行LTBI筛查时,首先采用症状及影像学筛查,目的是在进行预防性抗结核治疗前明确是否存在活动性结核病。症状包括全身症状,如低热、盗汗、乏力、纳差、体重减轻等;呼吸道症状,如咳嗽、咳痰持续2周以上、咯血或痰中带血,女性还可能出现月经不调或闭经。
(1)如果受试者存在以上症状,需要先进行结核病的相关检查,如胸片或CT、痰液涂片、培养、分子生物学检测等;
(2)没有症状的受试者,直接进行TST或IGRAs检测,阳性者进一步行胸片或CT检查,影像学异常则继续进行结核病相关检查;只有当影像学正常者方可进行预防性抗结核治疗。
(1)TST方法
在左前臂掌侧前1/3中央皮内注射5 IU结核纯蛋白衍生物(PPD),以皮肤局部出现7~8 mm大小的圆形橘皮样皮丘为宜。
TST阳性不代表机体有活动性结核病,而表示可能感染了结核菌或接种过卡介苗,或者是非结核分枝杆菌感染。对一个结核病高负担国家来说,TST为我国LTBI筛查提供了参考依据。我国新生儿出生都接种卡介苗,因此,对TST结果的解读时需考虑这一点。
(2)结果测量
在PPD注射后48~72小时观察注射部位反应情况,以皮肤硬结为准,而不是以红晕为准,记录形式为横径×纵径,单位为毫米(mm)。
(3)TST结果的确定
以硬结横径与纵径的平均直径进行确定。
阴性反应:硬结平均直径<5 mm或无反应者为阴性;
阳性反应:硬结平均直径≥5 mm者为阳性,5 mm≤硬结平均直径<10 mm为一般阳性;10 mm≤硬结平均直径<15 mm为中度阳性,硬结平均直径≥15 mm或局部出现双圈、水泡、坏死及淋巴管炎者为强阳性。
(4)TST用于判断结核菌感染的标准
① 一般情况下,在没有接种卡介苗以及非结核分枝杆菌干扰时,硬结平均直径≥5 mm考虑为已受结核菌感染;
② 在卡介苗接种地区和(或)非结核分枝杆菌感染流行地区,以硬结直径≥10 mm为结核菌感染标准;
③ 在卡介苗接种地区和(或)非结核分枝杆菌流行地区,对HIV阳性、接受免疫抑制剂>1个月,硬结直径≥5 mm为结核菌感染;
④ 直径≥15 mm及以上或存在水泡、坏死、淋巴管炎等为结核菌感染强反应;
⑤ 与涂片阳性肺结核有密切接触的5岁以下儿童,硬结≥5 mm为结核感染。
(5)TST优缺点
TST优点
经济、简单、易行、技术成熟,适用于结核菌感染的诊断、筛查以及流行病学调查,目前在临床广泛应用。
TST缺点
PPD抗原成分复杂,易受卡介苗接种和非结核分枝杆菌感染的影响。同时,在PPD注射48~72小时受试者需返回医院进行结果判读,读取结果易存在主观因素影响而产生误差;从结核菌感染到产生免疫反应约需一个多月,在变态反应前期,TST可出现假阴性结果;同时,当机体免疫系统受干扰,如合并百日咳、麻疹、白喉等急性传染病,可使原有反应暂时受到抑制,TST呈阴性反应;对重症结核病,或机体合并恶性肿瘤、HIV感染/艾滋病等,结核菌素皮试反应可降低或无反应,但随着病情好转,TST可又呈阳性反应。
1. IGRAs的定义
IGRAs是检测以结核分枝杆菌特异性抗原早期分泌抗原靶蛋白6(ESAT-6)、培养滤液蛋白10(CFP-10)在体外刺激T淋巴细胞产生的γ-干扰素(IFN-γ),以判断机体是否感染过结核菌。
IGRA不受卡介苗接种的影响,同时除5种非结核分枝杆菌,即堪萨斯分枝杆菌、转黄分枝杆菌、海分枝杆菌、胃分枝杆菌、苏尔加分枝杆菌外,与其他绝大多数非结核分枝杆菌均不存在交叉反应。
因此,IGRAs特异性较高,能较好地判断结核菌感染,但是其仍不能区分活动性结核病与潜伏感染、亚临床结核病。IGRAs虽不能用于确诊活动性结核病,但对于没有细菌学依据的活动性结核病,IGRAs可起到辅助诊断的作用,IGRAs阴性对排除结核菌感染有一定帮助。
2. IGRAs检测原理
当机体感染结核菌后,致敏T淋巴细胞再次遇到结核菌特异性抗原ESAT-6、CFP-10时可产生IFN-γ,IGRAs通过定量检测IFN-γ水平或者通过检测产生IFN-γ的效应T淋巴细胞数量,判断机体是否感染结核菌。
3. IGRAs检测方法
(1)酶联免疫吸附试验(ELISA)
当机体感染结核菌时,全血中致敏T细胞再次受到结核菌特异性抗原ESAT-6、CFP-10刺激后释放IFN-γ;若机体没有感染结核菌,则不会产生IFN-γ,通过定量检测IFN-γ的浓度,判断是否存在结核菌特异性细胞免疫反应,也称之为全血检测或结核感染T细胞免疫检测。
(2)采用酶联免疫斑点技术(ELISPOT)
测定在结核菌特异性抗原ESAT-6、CFP-10刺激下,外周血单个核细胞中释放IFN-γ的效应T细胞数量,称之为细胞检测或结核感染T细胞检测。
4. IGRAs优缺点
IGRAs不受卡介苗接种以及绝大多数非结核分枝杆菌感染的影响,因此特异性高;且试验结果可在24小时内获得,耗时短;同时,IGRAs为体外免疫诊断试验,可避免机体免疫状态对检测结果造成的影响。
IGRAs阳性结果仍不能区分活动性结核病与LTBI,以及不能区分近期感染还是既往感染;同时,IGRAs需要特殊的仪器并需在实验室进行,且价格昂贵,在基层进行大规模人群结核菌感染筛查时可能会受到一些条件的限制。
5. IGRAs在LTBI筛查上的使用建议
(1)LTBI的诊断
TST和IGRAs均可用于LTBI的诊断,如果不能排除TST检测结果可能受卡介苗或非结核分枝杆菌的影响,可对TST阳性受试者进一步采用IGRAs确认;不建议采用IGRAs进行大范围人群LTBI筛查。
(2)在儿童结核菌感染筛查中的应用
针对我国经济发展不平衡的情况,TST和IGRAs都推荐用于儿童LTBI的筛查,根据实际的临床情况选择TST或IGRAs,或TST联合IGRAs提高筛查的准确性。在对儿童结核菌感染的筛查研究中,IGRAs和TST的一致性较差,建议筛查儿童结核菌感染时,先采用TST,对TST阳性者可再行IGRAs。
(3)在HIV感染等免疫抑制或缺陷患者LTBI诊断中的应用
所有新确诊的HIV感染者均需进行LTBI筛查;对于反复或正暴露于活动性结核病的HIV感染者建议每年进行LTBI筛查。
对HIV感染人群进行LTBI筛查,推荐使用IGRAs作为首选检测手段,当IGRAs不可获得或无法进行时可使用TST,单用TST敏感度不高;IGRAs在方法选择上优先考虑ELISPOT,即细胞检测技术;自身免疫性疾病和器官移植患者在接受糖皮质激素或肿瘤坏死因子-α拮抗剂治疗前,应单用IGRAs或TST联合IGRAs筛查LTBI。
李强 副主任医师
首都医科大学附属北京胸科医院结核一科副主任医师
中华医学会结核病学分会第十八届委员会潜伏感染专业委员会委员
中国防痨协会结核潜伏感染防治专业分会委员
马丽萍 主任医师
首都医科大学附属北京胸科医院结核一科主任医师
北京市劳动能力鉴定委员会医疗卫生专家
中华医学会结核病分会互联网专业委员会副主委
中华医学会结核病分会临床试验专业委员会委员
中国防痨协会标准化专业分会委员
北京防痨协会临床试验分会常委
北京市健康科普专家
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